[发明专利]用于治疗过度增殖性疾病的取代的吲唑-吡咯并嘧啶

摘要

本发明涉及通式(I)的取代的吲唑-吡咯并嘧啶化合物：其中R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R^2a和R^2b如本文描述和定义的，制备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的中间体化合物、包含所述化合物的药物组合物和组合和所述化合物用于制备治疗或者预防疾病，特别是过度增殖性和/或血管生成性障碍的药物组合物的用途，以单独试剂或者与其它活性成分的组合的形式。

主权项

通式I的化合物：其中：R^1a  表示氢原子或者卤素原子或者羟基‑、氰基‑、 C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基‑、C₃‑C₇‑环烷基氧基‑、(3至10元杂环烷基)‑O‑、–NR^5aR^5b、‑SCF₃ 或者‑SF₅基团；R^1b  表示氢原子或者卤素原子或者羟基‑、氰基‑、 C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基‑、C₃‑C₇‑环烷基氧基‑、(3至10元杂环烷基)‑O‑、–NR^5aR^5b、‑SCF₃ 或者‑SF₅基团；R^1c  表示氢原子或者卤素原子或者羟基‑、氰基‑、 C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基‑、C₃‑C₇‑环烷基氧基‑、(3至10元杂环烷基)‑O‑、–NR^5aR^5b、‑SCF₃ 或者‑SF₅基团；R^1d  表示氢原子或者卤素原子或者羟基‑、氰基‑、 C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基‑、C₃‑C₇‑环烷基氧基‑、(3至10元杂环烷基)‑O‑、–NR^5aR^5b、‑SCF₃ 或者‑SF₅基团；条件是R^1a、R^1b、R^1c和R^1d的至少一个不同于氢；R^2a  表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁‑C₆‑烷基‑、C₂‑C₆‑烯基‑、C₂‑C₆‑炔基‑、C₃‑C₆‑环烷基‑、3至10元杂环烷基‑、4至10元杂环烯基‑、芳基‑、杂芳基‑、卤代‑C₁‑C₃‑烷基‑、氰基‑、–(CH₂)_q‑X‑(CH₂)_p‑R³；其中所述C₁‑C₆‑烷基‑、C₂‑C₆‑烯基‑、C₂‑C₆‑炔基‑、C₃‑C₆‑环烷基‑、3至10元杂环烷基‑、4至10元杂环烯基‑、芳基‑或杂芳基‑基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R⁴基团取代；R^2b  表示氢原子或者卤素原子或者选自以下的基团：C₁‑C₆‑烷基‑、C₂‑C₆‑烯基‑、C₂‑C₆‑炔基‑、C₃‑C₆‑环烷基‑、3至10元杂环烷基‑、4至10元杂环烯基‑、芳基‑、杂芳基‑、卤代‑C₁‑C₃‑烷基‑、氰基‑、–(CH₂)_q‑X‑(CH₂)_p‑R³；其中所述C₁‑C₆‑烷基‑、C₂‑C₆‑烯基‑、C₂‑C₆‑炔基‑、C₃‑C₆‑环烷基‑、3至10元杂环烷基‑、4至10元杂环烯基‑、芳基‑或杂芳基‑基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R⁴基团取代；X   表示键或者选自以下的二价基团： –O‑、‑S‑、‑S(=O)‑、‑S(=O)₂‑、‑S(=O)(NR^3a)‑、‑S(=O)₂‑(NR^3a)‑、‑(NR^3a)‑S(=O)₂‑、‑C(=O)‑、‑(NR^3a)‑、‑C(=O)‑O‑、‑O‑C(=O)‑、‑C(=S)‑O‑、‑O‑C(=S)‑、‑C(=O)‑(NR^3a)‑、‑(NR^3a)‑C(=O)‑、‑(NR^3a)‑C(=O)‑(NR^3b)‑、‑O‑C(=O)‑(NR^3a)‑、‑(NR^3a)‑C(=O)‑O‑；R³  表示氢原子或者选自以下的基团：C₁‑C₆‑烷基‑、C₃‑C₆‑环烷基‑、3至10元杂环烷基‑、芳基‑、杂芳基‑、卤代‑C₁‑C₃‑烷基‑；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R⁴基团取代；R^3a  表示氢原子或者选自以下的基团：C₁‑C₆‑烷基‑、C₃‑C₆‑环烷基‑、3至10元杂环烷基‑、芳基‑、杂芳基‑、卤代‑C₁‑C₃‑烷基‑；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R⁴基团取代；R^3b  表示氢原子或者选自以下的基团：C₁‑C₆‑烷基‑、C₃‑C₆‑环烷基‑、3至10元杂环烷基‑、芳基‑、杂芳基‑、卤代‑C₁‑C₃‑烷基‑；所述基团任选地相同或者不同地被1、2、3、4或者5个R⁴基团取代；或者R³与R^3a或者R^3b共同表示3至10元杂环烷基‑或者4至10元杂环烯基‑基团，其任选地相同或者不同地被C₁‑C₆‑烷基‑、卤素‑、羟基‑、或氰基‑取代一次或多次；R⁴    表示卤素‑、羟基‑、氧代‑（O=）、氰基‑、硝基‑、C₁‑C₆‑烷基‑、C₂‑C₆‑烯基‑、C₂‑C₆‑炔基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基‑、羟基‑C₁‑C₆‑烷基‑、C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基‑、卤代‑C₁‑C₆‑烷氧基‑C₁‑C₆‑烷基‑、R⁵‑O‑、‑C(=O)‑R⁵、‑C(=O)‑O‑R⁵、‑O‑C(=O)‑R⁵、‑N(R^5a)‑C(=O)‑R^5b、‑N(R^5a)‑C(=O)‑NR^5bR^5c、–NR^5aR^5b、‑C(=O)‑NR^5aR^5b、R⁵‑S‑、R⁵‑S(=O)‑、R⁵‑S(=O)₂‑、‑N(R^5a)‑S(=O)‑R^5b、‑S(=O)‑NR^5aR^5b、‑N(R^5a)‑S(=O)₂‑R^5b、‑S(=O)₂‑NR^5aR^5b、‑S(=O)(=NR^5a)R^5b、‑S(=O)(=NR^5a)R^5b或者‑N=S(=O)(R^5a)R^5b；R⁵  表示氢原子、C₁‑C₆‑烷基‑或者C₃‑C₆‑环烷基‑基团；R^5a  表示氢原子或者选自以下的基团：C₁‑C₆‑烷基‑、C₃‑C₆‑环烷基‑、芳基‑(CH₂)_r‑、杂芳基‑(CH₂)_r‑；R^5b  表示氢原子、C₁‑C₆‑烷基‑或者C₃‑C₆‑环烷基‑基团；R^5c  表示氢原子、C₁‑C₆‑烷基‑或者C₃‑C₆‑环烷基‑基团；或者R^5a和R^5b、或者R^5a和R^5c、或者R^5b和R^5c 共同形成C₂‑C₆‑亚烷基，其中一个亚甲基任选地被‑O‑、‑C(=O)‑、‑NH‑或者‑N(C₁‑C₄‑烷基)‑替换；p   表示0、1、2或者3的整数；q   表示0、1、2或者3的整数；r   表示0、1或者2的整数；或其互变异构体、N‑氧化物、水合物、溶剂合物、或盐，或者它们的混合物；其中排除以下化合物：4‑[4‑[[7‑[2‑(二甲基氨基)乙基]‑1H‑吲唑‑5‑基]氨基]‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑基]‑3,6‑二氢‑1(2H)‑吡啶甲酸1,1‑二甲基乙酯、4‑[4‑[[7‑[(二甲基氨基)甲基]‑1H‑吲唑‑5‑基]氨基]‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑基]‑3,6‑二氢‑1(2H)‑吡啶甲酸1,1‑二甲基乙酯、4‑[4‑[(3‑氨基‑1H‑吲唑‑5‑基)氨基]‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑基]‑3,6‑二氢‑1(2H)‑吡啶甲酸1,1‑二甲基乙酯、4‑[4‑[[7‑[2‑(二甲基氨基)乙基]‑1H‑吲唑‑5‑基]氨基]‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑基]‑N‑(1,1‑二甲基乙基)‑3,6‑二氢‑1(2H)‑吡啶甲酰胺、3,6‑二氢‑4‑[4‑[(3‑甲氧基‑1H‑吲唑‑5‑基)氨基]‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑基]‑1(2H)‑吡啶甲酸1,1‑二甲基乙酯、1‑[4‑[4‑[(3‑氯‑1H‑吲唑‑5‑基)氨基]‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑基]‑3,6‑二氢‑1(2H)‑吡啶基]‑3‑(1‑哌啶基)‑1‑丙酮、4‑[4‑[[7‑[(二甲基氨基)甲基]‑1H‑吲唑‑5‑基]氨基]‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑基]‑N‑(1,1‑二甲基乙基)‑3,6‑二氢‑1(2H)‑吡啶甲酰胺、4‑[4‑[(3‑氯‑1H‑吲唑‑5‑基)氨基]‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑基]‑3,6‑二氢‑1(2H)‑吡啶甲酸1,1‑二甲基乙酯、1‑[3,6‑二氢‑4‑[4‑[(3‑甲基‑1H‑吲唑‑5‑基)氨基]‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑基]‑1(2H)‑吡啶基]‑3‑(1H‑咪唑‑1‑基)‑1‑丙酮、4‑[4‑[[7‑(氨基甲基)‑1H‑吲唑‑5‑基]氨基]‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑基]‑3,6‑二氢‑1(2H)‑吡啶甲酸1,1‑二甲基乙酯、4‑[4‑[(3‑乙基‑1H‑吲唑‑5‑基)氨基]‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑基]‑3,6‑二氢‑1(2H)‑吡啶甲酸1,1‑二甲基乙酯、4‑[4‑[[7‑(氨基甲基)‑1H‑吲唑‑5‑基]氨基]‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑基]‑N‑(1,1‑二甲基乙基)‑3,6‑二氢‑1(2H)‑吡啶甲酰胺、3,6‑二氢‑4‑[4‑[(6‑甲基‑1H‑吲唑‑5‑基)氨基]‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑基]‑1(2H)‑吡啶甲酸1,1‑二甲基乙酯、1‑[3,6‑二氢‑4‑[4‑[(3‑甲基‑1H‑吲唑‑5‑基)氨基]‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑基]‑1(2H)‑吡啶基]‑3‑(1‑哌啶基)‑1‑丙酮、3,6‑二氢‑4‑[4‑[(3‑甲基‑1H‑吲唑‑5‑基)氨基]‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑基]‑1(2H)‑吡啶甲酸1,1‑二甲基乙酯、1‑[3,6‑二氢‑4‑[4‑[(3‑甲基‑1H‑吲唑‑5‑基)氨基]‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑基]‑1(2H)‑吡啶基]‑3‑(二甲基氨基)‑1‑丙酮、N‑(3‑氯‑1H‑吲唑‑5‑基)‑6‑(1,2,3,6‑四氢‑4‑吡啶基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺三盐酸盐、N‑(3‑氯‑1H‑吲唑‑5‑基)‑6‑(1,2,3,6‑四氢‑4‑吡啶基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺盐酸盐、N‑(3‑氯‑1H‑吲唑‑5‑基)‑6‑(1,2,3,6‑四氢‑4‑吡啶基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺、N‑(3‑甲基‑1H‑吲唑‑5‑基)‑6‑(1,2,3,6‑四氢‑4‑吡啶基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺 三盐酸盐、N‑(3‑甲基‑1H‑吲唑‑5‑基)‑6‑(1,2,3,6‑四氢‑4‑吡啶基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺、5‑[(4‑氨基‑1‑哌啶基)甲基]‑N‑1H‑吲唑‑5‑基‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺、4‑[4‑(1H‑吲唑‑5‑基氨基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑基]‑3,6‑二氢‑2H‑吡啶‑1‑甲酸叔丁酯、4‑[4‑(3‑氯‑1H‑吲唑‑5‑基氨基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑基]‑3,6‑二氢‑2H‑吡啶‑1‑甲酸叔丁酯、1‑{4‑[4‑(3‑氯‑1H‑吲唑‑5‑基氨基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑基]‑3,6‑二氢‑2H‑吡啶‑1‑基}‑3‑哌啶‑1‑基‑丙‑1‑酮、(3‑氯‑1H‑吲唑‑5‑基)‑[6‑(1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基]‑胺三‑盐酸盐、4‑[4‑(3‑甲基‑1H‑吲唑‑5‑基氨基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑基]‑3,6‑二氢‑2H‑吡啶‑1‑甲酸叔丁酯、3‑甲基‑1H‑吲唑‑5‑基)‑[6‑(1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑基]‑胺 三‑盐酸盐、3‑二甲基氨基‑1‑4‑[4‑(3‑甲基‑1H‑吲唑‑5‑基氨基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑基]‑3,6‑二氢‑2H‑吡啶‑1‑基丙‑1‑酮、3‑咪唑‑1‑基‑1‑{4‑[4‑(3‑甲基‑1H‑吲唑‑5‑基氨基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑基]‑3,6‑二氢‑2H‑吡啶‑1‑基}‑丙‑1‑酮、4‑[4‑(3‑甲氧基‑1H‑吲唑‑5‑基氨基)‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑6‑基]‑3,6‑二氢‑2H‑吡啶‑1‑甲酸叔丁酯、N⁴‑[3‑(1‑苯并噻吩‑2‑基)‑1H‑吲唑‑5‑基]‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑2,4‑二胺、N‑[7‑(1‑苯并噻吩‑2‑基)‑1H‑吲唑‑5‑基]‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑4‑胺、N⁴‑[7‑(1‑苯并噻吩‑2‑基)‑1H‑吲唑‑5‑基]‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑2,4‑二胺、2‑氨基‑4‑{[7‑(1‑苯并噻吩‑2‑基)‑1H‑吲唑‑5‑基]氨基}‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑5‑甲腈，和2‑氨基‑4‑{[7‑(1‑苯并噻吩‑2‑基)‑1H‑吲唑‑5‑基]氨基}‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑5‑甲酰胺。