[发明专利]抗GDF15抗体有效
| 申请号： | 201380073317.1 | 申请日： | 2013-12-20 |
| 公开（公告）号： | CN105073133B | 公开（公告）日： | 2021-04-20 |
| 发明（设计）人： | L·勒纳;S·埃勃特;A·白;陈挺;M·I·邱;Q·刘;L·波玲;N·陶;S·维勒;翁志刚;W·M·温斯顿;J·吉尔瑞斯 | 申请（专利权）人： | AVEO制药公司 |
| 主分类号： | A61K39/395 | 分类号： | A61K39/395;A61P35/00;C07K16/22 |
| 代理公司： | 中国贸促会专利商标事务所有限公司 11038 | 代理人： | 袁泉 |
| 地址： | 美国马*** | 国省代码： | 暂无信息 |
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| 摘要： | 在此披露了结合人GDF15并且抑制人GDF15的活性的单克隆抗体。这些抗体可以用来治疗与人GDF15过表达相关联的体重损失，包括恶病质。 | ||
| 搜索关键词： | gdf15 抗体 | ||
【主权项】：
一种结合人GDF15的分离的抗体，该分离的抗体包含选自下组的一个免疫球蛋白重链可变区和一个免疫球蛋白轻链可变区，该组由以下各项组成：(a)(i)一个免疫球蛋白重链可变区，该免疫球蛋白重链可变区包含：一个CDRH1，该CDRH1包含选自下组的氨基酸序列，该组由SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:38(Hu01G06 IGHV1‑18 F2)组成；一个CDRH2，该CDRH2包含选自下组的氨基酸序列，该组由SEQ ID NO:237和SEQ ID NO:241(Hu01G06 IGHV1‑18 F2)组成；以及一个CDRH3，该CDRH3包含SEQ ID NO:15(Hu01G06 IGHV1‑18 F2)的氨基酸序列；以及(ii)一个免疫球蛋白轻链可变区，该免疫球蛋白轻链可变区包含：一个CDRL1，该CDRL1包含SEQ ID NO:21(Hu01G06 IGKV1‑39 F2)的氨基酸序列；一个CDRL2，该CDRL2包含SEQ ID NO:26(Hu01G06IGKV1‑39 F2)的氨基酸序列；以及一个CDRL3，该CDRL3包含SEQ ID NO:244(Hu01G06 IGKV1‑39 F2)的氨基酸序列；(b)(i)一个免疫球蛋白重链可变区，该免疫球蛋白重链可变区包含：一个CDRH1，该CDRH1包含选自下组的氨基酸序列，该组由SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:234(Hu01G06 IGHV1‑69 F1)组成；一个CDRH2，该CDRH2包含选自下组的氨基酸序列，该组由SEQ ID NO:238和SEQ ID NO:241(Hu01G06 IGHV1‑69 F1)组成；以及一个CDRH3，该CDRH3包含SEQ ID NO:15(Hu01G06 IGHV1‑69 F1)的氨基酸序列；以及(ii)一个免疫球蛋白轻链可变区，该免疫球蛋白轻链可变区包含：一个CDRL1，该CDRL1包含SEQ ID NO:21(Hu01G06 IGKV1‑39 F1)的氨基酸序列；一个CDRL2，该CDRL2包含SEQ ID NO:26(Hu01G06IGKV1‑39 F1)的氨基酸序列；以及一个CDRL3，该CDRL3包含SEQ ID NO:32(Hu01G06 IGKV1‑39 F1)的氨基酸序列；(c)(i)一个免疫球蛋白重链可变区，该免疫球蛋白重链可变区包含：一个CDRH1，该CDRH1包含SEQ ID NO:1(01G06、Ch01G06嵌合物、Hu01G06 IGHV1‑18、Hu01G06 IGHV1‑69、Sh01G06 IGHV1‑18 M69L、Sh01G06 IGHV1‑69 T30S I69L)的氨基酸序列；一个CDRH2，该CDRH2包含SEQ ID NO:7(01G06、Ch01G06嵌合物、Hu01G06 IGHV1‑18、Hu01G06IGHV1‑69、Sh01G06 IGHV1‑18 M69L、Sh01G06 IGHV1‑69 T30S I69L)的氨基酸序列；以及一个CDRH3，该CDRH3包含SEQ ID NO:15(01G06、Ch01G06嵌合物、Hu01G06 IGHV1‑18、Hu01G06 IGHV1‑69、Sh01G06IGHV1‑18 M69L、Sh01G06 IGHV1‑69 T30S I69L)的氨基酸序列；以及(ii)一个免疫球蛋白轻链可变区，该免疫球蛋白轻链可变区包含：一个CDRL1，该CDRL1包含SEQ ID NO:21(01G06、Ch01G06嵌合物、Hu01G06 IGKV1‑39、Hu01G06 IGKV1‑39 S43A V48I、Hu01G06 IGKV1‑39V48I)的氨基酸序列；一个CDRL2，该CDRL2包含SEQ ID NO:26(01G06、Ch01G06嵌合物、Hu01G06 IGKV1‑39、Hu01G06 IGKV1‑39 S43A V48I、Hu01G06 IGKV1‑39 V48I)的氨基酸序列；以及一个CDRL3，该CDRL3包含SEQ ID NO:32(01G06、Ch01G06嵌合物、Hu01G06 IGKV1‑39、Hu01G06IGKV1‑39 S43A V48I、Hu01G06 IGKV1‑39 V48I)的氨基酸序列；(d)(i)一个免疫球蛋白重链可变区，该免疫球蛋白重链可变区包含：一个CDRH1，该CDRH1包含SEQ ID NO:2(03G05)的氨基酸序列；一个CDRH2，该CDRH2包含SEQ ID NO:8(03G05)的氨基酸序列；以及一个CDRH3，该CDRH3包含SEQ ID NO:16(03G05)的氨基酸序列；以及(ii)一个免疫球蛋白轻链可变区，该免疫球蛋白轻链可变区包含：一个CDRL1，该CDRL1包含SEQ ID NO:22(03G05)的氨基酸序列；一个CDRL2，该CDRL2包含SEQ ID NO:27(03G05)的氨基酸序列；以及一个CDRL3，该CDRL3包含SEQ ID NO 33(03G05)的氨基酸序列；(e)(i)一个免疫球蛋白重链可变区，该免疫球蛋白重链可变区包含：一个CDRH1，该CDRH1包含SEQ ID NO:3(04F08)的氨基酸序列；一个CDRH2，该CDRH2包含SEQ ID NO:9(04F08)的氨基酸序列；以及一个CDRH3，该CDRH3包含SEQ ID NO:17(04F08)的氨基酸序列；以及(ii)一个免疫球蛋白轻链可变区，该免疫球蛋白轻链可变区包含：一个CDRL1，该CDRL1包含SEQ ID NO:23(04F08)的氨基酸序列；一个CDRL2，该CDRL2包含SEQ ID NO:28(04F08)的氨基酸序列；以及一个CDRL3，该CDRL3包含SEQ ID NO:34(04F08)的氨基酸序列；(f)(i)一个免疫球蛋白重链可变区，该免疫球蛋白重链可变区包含：一个CDRH1，该CDRH1包含SEQ ID NO:4(06C11、Ch06C11嵌合物、Hu06C11 IGHV2‑5)的氨基酸序列；一个CDRH2，该CDRH2包含SEQ ID NO:9(06C11、Ch06C11嵌合物、Hu06C11 IGHV2‑5)的氨基酸序列；以及一个CDRH3，该CDRH3包含SEQ ID NO:18(06C11、Ch06C11嵌合物、Hu06C11 IGHV2‑5)的氨基酸序列；以及(ii)一个免疫球蛋白轻链可变区，该免疫球蛋白轻链可变区包含：一个CDRL1，该CDRL1包含SEQ ID NO:23(06C11、Ch06C11嵌合物、Sh06C11 IGKV1‑16)的氨基酸序列；一个CDRL2，该CDRL2包含SEQ ID NO:28(06C11、Ch06C11嵌合物、Sh06C11 IGKV1‑16)的氨基酸序列；以及一个CDRL3，该CDRL3包含SEQ ID NO:35(06C11、Ch06C11嵌合物、Sh06C11 IGKV1‑16)的氨基酸序列；(g)(i)一个免疫球蛋白重链可变区，该免疫球蛋白重链可变区包含：一个CDRH1，该CDRH1包含SEQ ID NO:1(08G01)的氨基酸序列；一个CDRH2，该CDRH2包含SEQ ID NO:10(08G01)的氨基酸序列；以及一个CDRH3，该CDRH3包含SEQ ID NO:15(08G01)的氨基酸序列；以及(ii)一个免疫球蛋白轻链可变区，该免疫球蛋白轻链可变区包含：一个CDRL1，该CDRL1包含SEQ ID NO:24(08G01)的氨基酸序列；一个CDRL2，该CDRL2包含SEQ ID NO:29(08G01)的氨基酸序列；以及一个CDRL3，该CDRL3包含SEQ ID NO:32(08G01)的氨基酸序列；(h)(i)一个免疫球蛋白重链可变区，该免疫球蛋白重链可变区包含：一个CDRH1，该CDRH1包含SEQ ID NO:5(14F11、Ch14F11嵌合物、Sh14F11 IGHV2‑5、Sh14F11 IGHV2‑70)的氨基酸序列；一个CDRH2，该CDRH2包含SEQ ID NO:11(14F11、Ch14F11嵌合物、Sh14F11 IGHV2‑5、Sh14F11 IGHV2‑70)的氨基酸序列；以及一个CDRH3，该CDRH3包含SEQ ID NO:19(14F11、Ch14F11嵌合物、Sh14F11 IGHV2‑5、Sh14F11 IGHV2‑70)的氨基酸序列；以及(ii)一个免疫球蛋白轻链可变区，该免疫球蛋白轻链可变区包含：一个CDRL1，该CDRL1包含SEQ ID NO:23(14F11、Ch14F11嵌合物、Hu14F11 IGKV1‑16)的氨基酸序列；一个CDRL2，该CDRL2包含SEQ ID NO:30(14F11、Ch14F11嵌合物、Hu14F11 IGKV1‑16)的氨基酸序列；以及一个CDRL3，该CDRL3包含SEQ ID NO:36(14F11、Ch14F11嵌合物、Hu14F11 IGKV1‑16)的氨基酸序列；(i)(i)一个免疫球蛋白重链可变区，该免疫球蛋白重链可变区包含：一个CDRH1，该CDRH1包含SEQ ID NO:6(17B11)的氨基酸序列；一个CDRH2，该CDRH2包含SEQ ID NO:12(17B11)的氨基酸序列；以及一个CDRH3，该CDRH3包含SEQ ID NO:20(17B11)的氨基酸序列；以及(ii)一个免疫球蛋白轻链可变区，该免疫球蛋白轻链可变区包含：一个CDRL1，该CDRL1包含SEQ ID NO:25(17B11)的氨基酸序列；一个CDRL2，该CDRL2包含SEQ ID NO:31(17B11)的氨基酸序列；以及一个CDRL3，该CDRL3包含SEQ ID NO:37(17B11)的氨基酸序列；(j)(i)一个免疫球蛋白重链可变区，该免疫球蛋白重链可变区包含：一个CDRH1，该CDRH1包含SEQ ID NO:1(Sh01G06 IGHV1‑18 M69L K64Q G44S、Sh01G06 IGHV1‑18 M69L K64Q、Sh01G06 IGHV1‑69 T30S K64Q I69L)的氨基酸序列；一个CDRH2，该CDRH2包含SEQ ID NO:13(Sh01G06 IGHV1‑18 M69L K64Q G44S、Sh01G06 IGHV1‑18 M69LK64Q、Sh01G06 IGHV1‑69 T30S K64Q I69L)的氨基酸序列；以及一个CDRH3，该CDRH3包含SEQ ID NO:15(Sh01G06 IGHV1‑18 M69L K64Q G44S、Sh01G06 IGHV1‑18 M69L K64Q、Sh01G06 IGHV1‑69 T30S K64Q I69L)的氨基酸序列；以及(ii)一个免疫球蛋白轻链可变区，该免疫球蛋白轻链可变区包含：一个CDRL1，该CDRL1包含SEQ ID NO:21(01G06、Ch01G06嵌合物、Hu01G06 IGKV1‑39、Hu01G06 IGKV1‑39 S43A V48I、Hu01G06 IGKV1‑39V48I)的氨基酸序列；一个CDRL2，该CDRL2包含SEQ ID NO:26(01G06、Ch01G06嵌合物、Hu01G06 IGKV1‑39、Hu01G06 IGKV1‑39S43A V48I、Hu01G06 IGKV1‑39 V48I)的氨基酸序列；以及一个CDRL3，该CDRL3包含SEQ ID NO:32(01G06、Ch01G06嵌合物、Hu01G06IGKV1‑39、Hu01G06 IGKV1‑39 S43A V48I、Hu01G06 IGKV1‑39 V48I)的氨基酸序列；(k)(i)一个免疫球蛋白重链可变区，该免疫球蛋白重链可变区包含：一个CDRH1，该CDRH1包含选自下组的氨基酸序列，该组由SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:38(Hu01G06 IGHV1‑18 F1)组成；一个CDRH2，该CDRH2包含选自下组的氨基酸序列，该组由SEQ ID NO:236和SEQ ID NO:240(Hu01G06 IGHV1‑18 F1)组成；以及一个CDRH3，该CDRH3包含SEQ ID NO:15(Hu01G06 IGHV1‑18 F1)的氨基酸序列；以及(ii)一个免疫球蛋白轻链可变区，该免疫球蛋白轻链可变区包含：一个CDRL1，该CDRL1包含SEQ ID NO:21(Hu01G06 IGKV1‑39 F1)的氨基酸序列；一个CDRL2，该CDRL2包含SEQ ID NO:26(Hu01G06IGKV1‑39 F1)的氨基酸序列；以及一个CDRL3，该CDRL3包含SEQ ID NO:32(Hu01G06 IGKV1‑39 F1)的氨基酸序列；(l)(i)一个免疫球蛋白重链可变区，该免疫球蛋白重链可变区包含：一个CDRH1，该CDRH1包含选自下组的氨基酸序列，该组由SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:234(Hu01G06 IGHV1‑69 F2)组成；一个CDRH2，该CDRH2包含选自下组的氨基酸序列，该组由SEQ ID NO:239和SEQ ID NO:240(Hu01G06 IGHV1‑69 F2)组成；以及一个CDRH3，该CDRH3包含SEQ ID NO:15(Hu01G06 IGHV1‑69 F2)的氨基酸序列；以及(ii)一个免疫球蛋白轻链可变区，该免疫球蛋白轻链可变区包含：一个CDRL1，该CDRL1包含SEQ ID NO:21(Hu01G06 IGKV1‑39 F1)的氨基酸序列；一个CDRL2，该CDRL2包含SEQ ID NO:26(Hu01G06IGKV1‑39 F1)的氨基酸序列；以及一个CDRL3，该CDRL3包含SEQ ID NO:32(Hu01G06 IGKV1‑39 F1)的氨基酸序列；(m)(i)一个免疫球蛋白重链可变区，该免疫球蛋白重链可变区包含：一个CDRH1，该CDRH1包含选自下组的氨基酸序列，该组由SEQ ID NO:1和SEQ ID NO:234(Hu01G06 IGHV1‑69 F2)组成；一个CDRH2，该CDRH2包含选自下组的氨基酸序列，该组由SEQ ID NO:239和SEQ ID NO:240(Hu01G06 IGHV1‑69 F2)组成；以及一个CDRH3，该CDRH3包含SEQ ID NO:15(Hu01G06 IGHV1‑69 F2)的氨基酸序列；以及(ii)一个免疫球蛋白轻链可变区，该免疫球蛋白轻链可变区包含：一个CDRL1，该CDRL1包含SEQ ID NO:21(Hu01G06 IGKV1‑39 F2)的氨基酸序列；一个CDRL2，该CDRL2包含SEQ ID NO:26(Hu01G06IGKV1‑39 F2)的氨基酸序列；以及一个CDRL3，该CDRL3包含SEQ ID NO:244(Hu01G06 IGKV1‑39 F2)的氨基酸序列；(n)(i)一个免疫球蛋白重链可变区，该免疫球蛋白重链可变区包含：一个CDRH1，该CDRH1包含SEQ ID NO:4(HE LM 06C11 IGHV2‑70)的氨基酸序列；一个CDRH2，该CDRH2包含SEQ ID NO:14(HE LM 06C11IGHV2‑70)的氨基酸序列；以及一个CDRH3，该CDRH3包含SEQ ID NO:18(HE LM 06C11 IGHV2‑70)的氨基酸序列；以及(ii)一个免疫球蛋白轻链可变区，该免疫球蛋白轻链可变区包含：一个CDRL1，该CDRL1包含SEQ ID NO:23(Ch06C11嵌合物、Sh06C11IGKV1‑16)的氨基酸序列；一个CDRL2，该CDRL2包含SEQ ID NO:28(Ch06C11嵌合物、Sh06C11 IGKV1‑16)的氨基酸序列；以及一个CDRL3，该CDRL3包含SEQ ID NO:35(Ch06C11嵌合物、Sh06C11 IGKV1‑16)的氨基酸序列；(o)(i)一个免疫球蛋白重链可变区，该免疫球蛋白重链可变区包含：一个CDRH1，该CDRH1包含SEQ ID NO:4(Ch06C11嵌合物)的氨基酸序列；一个CDRH2，该CDRH2包含SEQ ID NO:9(Ch06C11嵌合物)的氨基酸序列；以及一个CDRH3，该CDRH3包含SEQ ID NO:18(Ch06C11嵌合物)的氨基酸序列；以及(ii)一个免疫球蛋白轻链可变区，该免疫球蛋白轻链可变区包含：一个CDRL1，该CDRL1包含SEQ ID NO:23(Ch14F11嵌合物)的氨基酸序列；一个CDRL2，该CDRL2包含SEQ ID NO:30(Ch14F11嵌合物)的氨基酸序列；以及一个CDRL3，该CDRL3包含SEQ ID NO:36(Ch14F11嵌合物)的氨基酸序列；以及(p)(i)一个免疫球蛋白重链可变区，该免疫球蛋白重链可变区包含：一个CDRH1，该CDRH1包含SEQ ID NO:5(Ch14F11嵌合物)的氨基酸序列；一个CDRH2，该CDRH2包含SEQ ID NO:11(Ch14F11嵌合物)的氨基酸序列；以及一个CDRH3，该CDRH3包含SEQ ID NO:19(Ch14F11嵌合物)的氨基酸序列；以及(ii)一个免疫球蛋白轻链可变区，该免疫球蛋白轻链可变区包含：一个CDRL1，该CDRL1包含SEQ ID NO:23(Ch06C11嵌合物)的氨基酸序列；一个CDRL2，该CDRL2包含SEQ ID NO:28(Ch06C11嵌合物)的氨基酸序列；以及一个CDRL3，该CDRL3包含SEQ ID NO:35(Ch06C11嵌合物)的氨基酸序列。
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