[发明专利]作为HDM2抑制剂的取代的咪唑并吡啶

摘要

本发明提供了本文所描述的取代的咪唑并吡啶，或其药用盐或溶剂化物。代表性的化合物是用作HDM2蛋白的抑制剂的化合物。还公开了含有上述化合物的药物组合物，以及使用它们来治疗癌症的潜在方法。

主权项

式I所代表的化合物：其中R¹选自H、C₁‑C₆烷基、‑(CR^a₂)_nCOOR¹¹、‑T‑NHR⁵、‑(CR^a₂)_nNR⁵SO₂R⁶、‑(CR^a₂)_nSO₂NR⁵R⁶、‑(CR^a₂)_nC(O)NR^cSO₂N(R^c)₂、‑(CR^a₂)_nC(O)NR^cSO₂R^c、‑(CR^a₂)_nC(O)R⁵、‑(CR^a₂)_nCONR⁵R⁶、‑(CR^a₂)_nCONR⁵OR⁶、‑(CR^a₂)_nNR⁵C(O)R⁶、‑(CR^a₂)_nOR⁵、‑(CR^a₂)_nS(O)R^c、‑(CR^a₂)_nS(O)₂R^c和含氮5或6元杂环、杂芳基或杂环烯基环，其中，所述烷基和5或6元环可以任选被下列取代：OR^c、SR^c、NH₂、硝基、CN、酰胺、COOR¹¹、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基、C₁‑C₆卤代烷氧基、C₁‑C₆羟烷基、C₂‑C₆烯基、C₁‑C₆烷基‑C(=O)O‑、C₁‑C₆烷基‑C(=O)‑、C₂‑C₆炔基、卤素基团、羟基烷氧基、‑SO₂NR^cR^c、‑NR^cSO₂R^c、C₁‑C₆烷基磺酰基、C₁‑C₆烷基氨基或二(C₁‑C₆)烷基氨基；R²选自：芳基、杂芳基、C₃‑C₈环烷基、‑W‑(CR^aR⁹)_tR⁷和杂环，其中，W是NR^c或O，其中，芳基、杂芳基或杂环任选被R¹²取代，R¹²选自：卤素、CN、卤代C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷基、‑(CR^a₂)_zOR^c、‑(CR^a₂)_zNHR⁸、‑(CR^a₂)_zC(O)NR^cR^c、‑(CR^a₂)_zCOOR¹⁰、‑(CR^a₂)_z芳基、‑(CR^a₂)_z杂芳基、‑(CR^a₂)_z杂环、‑(CR^a₂)_zC₃‑C₈环烷基、‑(CR^a₂)_z环烯基和‑(CR^a₂)_z杂环烯基，其中，R¹²的烷基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基、环烯基和杂环烯基可以任选被下列取代：OH、NH₂、硝基、CN, CON(R^c)₂、‑(CR^a₂)_zCOOR¹⁰、C₁‑C₆烷氧基、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基、C₁‑C₆卤代烷氧基、C₁‑C₆羟烷基、C₂‑C₆烯基、C₁‑C₆烷基‑C(=O)O‑、C₁‑C₆烷基‑C(=O)‑、C₂‑C₆炔基、卤素基团、羟基烷氧基、‑SO₂NR^cR^c、‑NR^cSO₂R^c、C₁‑C₆烷基磺酰基、C₁‑C₆烷基氨基或二(C₁‑C₆)烷基氨基；R³选自：H、‑(CR^a₂)_qNR^cR⁸、‑(CR^a₂)_qOR⁸、‑(CR^a₂)_qSR⁸、‑(CR^a₂)_qC(O)R⁸、‑(CR^a₂)_qS(O)R⁸、‑(CR^a₂)_qS(O)₂R⁸、‑(CR^a₂)_qCONR^cR⁸、‑(CR^a₂)_qNR^cC(O)R⁸、‑T‑烷基、C₂‑C₆烯基、‑T‑芳基、‑T‑杂芳基、‑T‑杂环、‑T‑C₃‑C₇环烷基、‑T‑环烯基和‑T‑杂环烯基，其中，烷基、烯基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基、环烯基和杂环烯基可以任选被下列取代：卤素、SR^c、OR^c、卤代C₁‑C₆烷基、卤代C₁‑C₆烷氧基、‑(CR^a₂)_zCN、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆炔基、‑(CR^a₂)_zC(O)OR¹¹、‑(CR^a₂)_zC(O)R⁸、‑(CR^a₂)_zOR⁸、‑(CR^a₂)_zNR^cR⁸、‑(CR^a₂)_zS(O)₂R⁸、‑(CR^a₂)_zC(O)NR^cR⁸、‑(CR^a₂)_z芳基、‑(CR^a₂)_z杂芳基、‑(CR^a₂)_z C₃‑C₈环烷基、‑(CR^a₂)_z杂环、‑(CR^a₂)_z杂环烯基、‑(CR^a₂)_z环烯基、‑(CR^a₂)_zSO₂NR^cR⁸或‑(CR^a₂)_zO(CR^a₂)_zY(CR^a₂)_vU，所述烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环、杂环烯基和环烯基可以进一步被下列取代：OH、SH、NH₂、硝基、CN、CON(R^c)₂、COOR¹⁰、C₁‑C₆烷氧基、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₁‑C₆卤代烷基、C₁‑C₆卤代烷氧基、C₁‑C₆羟烷基、C₁‑C₆烷基‑C(=O)O‑、C₁‑C₆烷基‑C(=O)‑、C₂‑C₆炔基、卤素基团、羟基烷氧基、‑SO₂NR^cR^c、‑SO₂R^c、‑NR^cSO₂R^c、C₁‑C₆烷基磺酰基、C₁‑C₆烷基氨基或二(C₁‑C₆)烷基氨基；R⁴选自：C₁‑C₆烷基、‑(CR^a₂)_m芳基、‑(CR^a₂)_m杂芳基、‑(CR^a₂)_m杂环、‑(CR^a₂)_mC₃‑C₈环烷基、‑(CR^a₂)_m环烯基和‑(CR^a₂)_m杂环烯基，其中，烷基、芳基、杂芳基、杂环、环烷基、环烯基和杂环烯基可以任选被下列取代：OH、SH、NH₂、硝基、CN、CON(R^c)₂、COOR¹¹、C₁‑C₆烷氧基、C₁‑C₆烷基、C₃‑C₆环烷基、卤代C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆链烯氧基、C₁‑C₆卤代烷基、C₁‑C₆卤代烷氧基、C₁‑C₆羟烷基、C₁‑C₆烷基‑C(=O)O‑、C₁‑C₆烷基‑C(=O)‑、C₂‑C₆炔基、卤素基团、羟基烷氧基、‑SO₂NR^cR^c、‑NR^cSO₂R^c、C₁‑C₆烷基磺酰基、C₁‑C₆烷基氨基或二(C₁‑C₆)烷基氨基；R⁵独立地选自：H、C₁‑C₆烷基、‑C₀‑C₆烷基‑C₃‑C₈环烷基、‑C₀‑C₆烷基‑杂芳基、‑C₀‑C₆烷基‑芳基和‑C₀‑C₆烷基杂环，其中，烷基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环可以任选被下列取代：C₂‑C₃烯基、C₃‑C₆环烷基、C₁‑C₃烷氧基、OH、卤素、NH₂、C₁‑C₃烷基氨基、C₁‑C₃二烷基氨基或COOR¹¹；R⁶独立地选自：H、C₁‑C₆烷基、‑C₀‑C₆烷基‑C₃‑C₈环烷基、‑C₀‑C₆烷基‑杂芳基、‑C₀‑C₆烷基‑芳基和‑C₀‑C₆烷基杂环，其中，烷基、环烷基、杂芳基、芳基和杂环可以任选被下列取代：C₂‑C₃烯基、C₃‑C₆环烷基、C₁‑C₃烷氧基、OH、卤素、NH₂、C₁‑C₃烷基氨基、C₁‑C₃二烷基氨基或COOR¹¹；R⁷选自：H、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、C₃‑C₈环烷基、芳基、杂芳基、杂环，其中，烷基、烯基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环可以任选被下列取代：卤素、硝基、CN、C₁‑C₆卤代烷基、C₁‑C₆卤代烷氧基、C₂‑C₆烯基、C₂‑C₆炔基、C₁‑C₆烷基、‑C₀‑C₆烷基‑C₃‑C₈环烷基、‑C₀‑C₆烷基‑杂芳基、‑C₀‑C₆烷基‑芳基、‑C₀‑C₆烷基杂环、‑C₀‑C₆烷基杂环烯基、‑C₀‑C₆烷基环烯基、‑(CR^a₂)_zNR⁵R⁶、‑(CR^a₂)_zNR⁵SO₂R⁶、‑(CR^a₂)_zSO₂NR⁵R⁶、‑(CR^a₂)_zC(O)R⁵、‑(CR^a₂)_zC(O)OR¹⁰、‑(CR^a₂)_zCONR⁵R⁶、‑(CR^a₂)_zCONR⁵OR⁶、‑(CR^a₂)_zNR⁵C(O)R⁶、‑(CR^a₂)_zOR⁵、‑(CR^a₂)_zS(O)R^c和‑(CR^a₂)_zS(O)₂R^c；R⁸独立地选自：H、‑(CR^a₂)_s‑杂芳基、‑(CR^a₂)_s‑芳基、‑(CR^a₂)_s‑杂环、‑(CR^a₂)_s‑杂环烯基、‑(CR^a₂)_s‑环烯基、‑(CR^a₂)_sC₃‑C₇环烷基和C₁‑C₆烷基，其中，杂芳基、芳基、杂环、杂环烯基、环烯基、环烷基和烷基可以任选被下列取代：OH、NH₂、硝基、CN、CON(R^c)₂、COOR¹¹、C₁‑C₆烷氧基、C₁‑C₆烷基、C₂‑C₆烯基、杂环、C₁‑C₆卤代烷基、C₁‑C₆卤代烷氧基、C₁‑C₆羟烷基、C₁‑C₆烷基‑C(=O)O‑、C₁‑C₆烷基‑C(=O)‑、C₂‑C₆炔基、卤素基团、羟基烷氧基、‑SO₂NR^cR^c、‑NR^cSO₂R^c、C₁‑C₆烷基磺酰基、C₁‑C₆烷基氨基或二(C₁‑C₆)烷基氨基；R⁹独立地选自：H、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基、C₃‑C₈环烷基、芳基、杂芳基和杂环，其中，烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环可以任选被下列取代：‑C₀‑C₆烷基OR^c、‑C₀‑C₆烷基N(R^c)₂、COOR¹⁰、硝基、CN、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆卤代烷基、C₁‑C₆卤代烷氧基、C₁‑C₆羟烷基、C₂‑C₆烯基、C₁‑C₆烷基‑C(=O)O‑、C₁‑C₆烷基‑C(=O)‑、C₂‑C₆炔基、卤素基团、羟基烷氧基、‑SO₂NR^cR^c、‑NR^cSO₂R^c、C₁‑C₆烷基磺酰基、杂环或C(O)NHR^c；R¹⁰独立地选自：C₁‑C₆烷基、‑(CR^c₂)_zC₃‑C₈环烷基、‑(CR^c₂)_z‑杂芳基、‑(CR^c₂)_z‑芳基和‑(CR^c₂)_z‑杂环，其中，杂芳基、芳基、杂环、环烷基和烷基可以任选被C₁‑C₆烷基、OH、卤素或卤代C₁‑C₆烷基取代；R¹¹独立地选自：H、C₁‑C₆烷基、‑(CR^c₂)_zC₃‑C₈环烷基、‑(CR^c₂)_z杂芳基、‑(CR^c₂)_z芳基和‑(CR^c₂)_z杂环，其中，杂芳基、芳基、杂环、环烷基和烷基可以任选被C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基、OH、卤素或卤代C₁‑C₆烷基取代；R¹⁷独立地选自：H、卤素、COOH、噁二唑酮(oxadiazolone)、C₁‑C₆烷基、C₁‑C₆烷氧基、NR^cR^c、‑(CR^c₂)_zC₃‑C₈环烷基、‑(CR^c₂)_z杂芳基、‑(CR^c₂)_z芳基和‑(CR^c₂)_z杂环，其中，杂芳基、芳基、杂环、环烷基和烷基可以任选被C₁‑C₆烷基、OH、卤素或卤代C₁‑C₆烷基取代；R^a独立地是H、C(O)NR^c₂、OR^c, NH₂、卤素、C₁‑C₆烷基或C₂‑C₆烯基，所述烷基或烯基任选被OH、C₁‑C₄烷氧基、NH₂、卤素、卤代C₁‑C₄烷基、C₃‑C₆环烷基或C₂‑C₄烯基取代；R^c独立地是H或任选被C₂‑C₃烯基、C₃‑C₆环烷基、C₁‑C₃烷氧基、OH、卤素、NH₂、C₁‑C₃烷基氨基或C₁‑C₃二烷基氨基取代的C₁‑C₄烷基；T独立地是C₂‑C₃烯基、‑C(O)‑、‑(CR^a₂)_q‑、‑C(=CH₂)‑、‑(CR^a₂)_q‑C(=CH₂)‑、‑C(=CH₂)‑(CR^a₂)_q‑、‑C(=NH)‑、‑(CR^a₂)_q‑C(=NH)‑或‑C(=NH)‑(CR^a₂)_q‑；Y是键、‑C(O)NR^c‑、‑NR^cC(O)‑或‑NR^c‑；U是H、COOR¹¹、OH、杂芳基或杂环；n独立地是0、1、2或3；m独立地是0、1或2；q独立地是0、1、2或3；s独立地是0、1或2；t独立地是0、1或2；v独立地是1、2、3或4；z独立地是0、1、2、3或4；或其可药用盐。