[发明专利]治疗帕金森疾病的新型高穿透力药物及其药物组合物

摘要

本发明的一方面提供了新型的用于治疗帕金森病的高穿透力组合物(HPC)或高穿透力前药(HPP)的组合物。HPC/HPP在穿过生物屏障后能转变成母体活性药物(母药)或其代谢物，因此可以治疗母药或其代谢物可治疗的疾病。另外，HPP可以到达母药不能进入或达到有效浓度的目标位置，因此提供新疗效。HPC/HPP可以通过各种给药途径用于生物对象，如通过在病症的发生位置局部给药以获得高浓度或对生物对象系统给药时以更快的速度进入整个循环系统。

主权项

化合物包括选自结构式Pro‑L‑Dopa‑1、结构式Pro‑L‑Dopa‑2、结构式Pro‑L‑Dopa‑3、结构式Pro‑L‑Dopa‑4、结构式Pro‑L‑Dopa‑5、结构式Pro‑dopamine‑1、结构式Pro‑dopamine‑2、结构式Pro‑dopamine‑3、结构式Pro‑dopamine‑4、和结构式Pro‑dopamine‑5的结构：包括其立体异构体和药学可接受的盐。在某些实施例中，W选自结构式W‑1、结构式W‑2、结构式W‑3、结构式W‑4、结构式W‑5、结构式W‑6、结构式W‑7、结构式W‑8、结构式W‑9、结构式W‑10、结构式W‑11、结构式W‑12：HA选自没有任何东西(无)，和药学可接受的酸，如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、硫酸氢、磷酸、亚磷酸、膦酸、异烟酸、乙酸、乳酸、水杨酸、柠檬酸、酒石酸、泛酸、酒石氢酸、抗坏血酸维生素C、琥珀酸、马来酸、龙胆酸、富马酸、葡萄糖酸、葡糖醛酸、糖二酸、蚁酸、苯甲酸、谷氨酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和亚甲基双羟萘酸(pamoic acid)；X选自O、S、和NR₃；X₂选自没有任何东西(无)、O、S、NR₃、CHR₃‑O、CHR₃‑S、CHR₃‑O、O‑CHR₃‑O、O‑CHR₃‑S、S‑CHR₃‑O、和S‑CHR₃‑S；X₃可以选自没有任何东西(无)、C＝O、C＝S、C(＝O)‑O、O、S、NR₃、C(＝O)‑O‑CHR₃‑O、C(＝O)‑O‑CHR₃‑S、C(＝O)‑S‑CHR₃‑O、和C(＝O)‑S‑CHR₃‑S；Y₁可以选自R₃C(＝O)、R₃O‑C(＝O)、和R₃S‑C(＝O)；Y₂可以选自R₃C(＝O)、R₃O‑C(＝O)、和R₃S‑C(＝O)；Y₃可以选自R₃、OR₃、SR₃、NR₃R₄、O‑CHR₃‑OR₄、O‑CHR₃‑SR₄、S‑CHR₃‑OR₄；n和m选自0、1、2、3、4、5、6、7、和8。R_c可以选自没有任何东西(无)、CH₂C(＝O)OR₆、取代和未取代的烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的全氟烷基、取代和未取代的卤代烷基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳基，其中R中的任何CH₂可以进一步被O、S、P、NR₆、或其它任何药学可接受的基团取代；R可以选自没有任何东西(无)、CH₂C(＝O)OR₆、取代和未取代的烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的全氟烷基、取代和未取代的卤代烷基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、以及取代和未取代的杂芳基，其中R中的任何CH₂可以进一步被O、S、P、NR₆、或其它任何药学可接受的基团取代；R₃和R₄分别选自没有任何东西(无)、CH₂C(＝O)OR₆、取代和未取代的烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的全氟烷基、取代和未取代的卤代烷基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳基，其中R中的任何CH₂可以进一步被O、S、P、NR₆、或其它任何药学可接受的基团取代；每个R₆分别独立选自H、F、Cl、Br、I、Na⁺、K⁺、C(＝O)R₅、2‑酮‑1‑咪唑烷基、苯基、5‑茚满基、2，3‑二氢‑1H‑茚‑5‑基、4‑羟基‑1，5‑萘啶‑3‑基、取代和未取代的烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代环烷氧基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳基、‑C(＝O)‑W、‑L₁‑L₄‑L₂‑W、和W；每个R₅分别独立选自H、C(＝O)NH₂、CH₂CH₂OR₆、CH₂CH₂N(CH₃)₂、CH₂CH₂N(CH₂CH₃)₂、Cl、F、Br、I、取代和未取代的烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的环烷氧基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳基、取代和未取代的烷基羰基、取代和未取代的烷氨基、‑C(＝O)‑W、L₁‑L₄‑L₂‑W、和W；L₁选自没有任何东西(无)、O、S、‑O‑L₃‑、‑S‑L₃‑、‑N(L₃)‑、‑N(L₃)‑CH₂‑O、‑N(L₃)‑CH₂‑N(L₅)‑、‑O‑CH₂‑O‑、‑O‑CH(L₃)‑O、和‑S‑CH(L₃)‑O‑；L₂选自没有任何东西(无)、O、S、‑O‑L₃‑、‑S‑L₃‑、‑N(L₃)‑、‑N(L₃)‑CH₂‑O、‑N(L₃)‑CH₂‑N(L₅)‑、‑O‑CH₂‑O‑、‑O‑CH(L₃)‑O、‑S‑CH(L₃)‑O‑、‑O‑L₃‑、‑N‑L₃‑、‑S‑L₃‑、‑N(L₃)‑L₅‑和L₃；每个L₁、L₂、和L₄，每个L₃和L₅分别选自没有任何东西(无)、H、CH₂C(＝O)OL₆、取代和未取代的烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烷硫基、取代和未取代的烷氨基、取代和未取代的全氟烷基、以及取代和未取代的卤代烷基，其中任何碳原子或氢原子分别可以进一步被O、S、P、NL₃、或其它任何药学接受的基团取代。每个L₆分别选自H、OH、Cl、F、Br、I、取代和未取代的烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烷硫基、取代和未取代的烷氨基、取代和未取代的全氟烷基、以及取代和未取代的卤代烷基，其中任何碳原子或氢原子分别可以进一步被O、S、N、P(O)OL₆、CH＝CH、C≡C、CHL₆、CL₆L₇、芳基、杂芳基、或环基。每个L₇分别选自H、OH、Cl、F、Br、I、取代和未取代的烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烷硫基、取代和未取代的烷氨基、取代和未取代的全氟烷基、以及取代和未取代的卤代烷基，其中任何碳原子或氢原子分别可以进一步被O、S、N、P(O)OL₆、CH＝CH、C≡C、CHL₆、CL₆L₇、芳基、杂芳基、或环基。W选自H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、取代和未取代的杂芳基、可质子化的氨基、药学可接受的取代和未取代氨基、结构式Wa、结构式W‑1、结构式W‑2、结构式W‑3、结构式W‑4、结构式W‑5、结构式W‑6、结构式W‑7、结构式W‑8、结构式W‑9、结构式W‑10、结构式W‑11、结构式W‑12、结构式W‑13、结构式W‑14、结构式W‑15、结构式W‑16、结构式W‑17和结构式W‑18。R₁和R₂分别选自H、取代和未取代的烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代杂环烷基、取代和未取代烷氧基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基以及取代和未取代的杂芳基；R₁₁‑R₁₅分别选自没有任何东西(无)、H、CH₂C(＝O)OR₁₁、取代和未取代的烷基、取代和未取代的环烷基、取代和未取代的杂环烷基、取代和未取代的烷氧基、取代和未取代的全氟烷基、取代和未取代的卤代烷基、取代和未取代的烯基、取代和未取代的炔基、取代和未取代的芳基、以及取代和未取代的杂芳基。