[发明专利]应用于细胞结合分子-药物共轭体的新型细胞毒性分子

摘要

本专利涉及新型细胞毒素分子，吡咯[2,1‑c][1,4]苯二氮卓（PBD）类衍生物，此类分子同细胞结合分子的共轭体，共轭体制备以及它们在靶向治疗癌症、自身免疫缺陷疾病和传染性疾病的应用。

主权项

结构式为(I)的化合物其中，‑‑‑‑代表单键；代表单键或者双键；当为单键时，U和U’，相同或不同，各自独立为H，R5，胺的保护基，带有反应性官能团的连接体(L’)，或者在该位置相连的细胞结合分子。V和V’，相同或不同，各自独立地选自H，‑OH，‑NHOH；醚(‑OR5)；酯(‑OCOR5，如乙酯)；碳酸酯(‑OCOOR5)；胺(‑NR5R5’，‑NR5COR5’，‑NR5NR5’NR5”)；氨基碳酸酯(‑OCONR5R5’)；胍(‑NR5(C＝NH)NR5’R5”)；氨基酸，或者肽(‑NR5CO(Aa)t),其中Aa指一个氨基酸或者含有1‑100个氨基酸单元的多肽、t指氨基酸单元的数目；可含取代基的5或者6元含氮原子的杂环(如哌啶，四氢吡咯，吡唑，吗啉)；U和V、以及/或者U’和V’为环状化合物一部分的环氨基碳酸酯；尿素(‑NR5CONR5’R5”)；硫代氨基碳酸酯(‑OCSNHR5)；U和V、以及/或者U’和V’为环状化合物一部分的环硫代氨基碳酸酯；硫醇(‑SH)；硫化物(如‑SR5)；亚砜(‑SOR5)；砜(‑SO2R5)；亚硫酸化合物(‑SO3、HSO3、HSO2或者HSO3‑，SO32‑，‑HSO2‑的盐)；重亚硫酸化合物(‑OSO3)；磺酰胺(‑NR5SO2R5’)；偏亚硫酸氢化合物(H2S2O5或S2O52‑或盐)；单‑，双‑，三‑和四硫代磷酸化合物(‑PO3SO3、‑PO2S2H2、‑POS3H2，PS4H2或者‑PO3S3‑、‑PO2S23‑、‑POS33‑、‑PS43‑盐)；硫代磷酸酯(‑(R5O)2POSR5’)；硫代硫酸化合物(HS2O3或者S2O32‑盐)；连二亚硫酸化合物(HS2O4或S2O42‑盐)；二硫代磷酸化合物(‑P(＝S)(OR5)(S)(OH)或者与阳离子生成的盐)；U和V、以及/或者U’和V’为环状化合物一部分的环状胺；羟胺衍生物(‑NR5OR5’)；异羟肟酸(R5C(O)NOH或者与阳离子生成的盐)；甲醛次硫酸酯(HOCH2SO2‑或者其盐)；酰胺(‑NR5COR5’)；叠氮基(‑N3)；氰基；卤素；三烷基氨基磷酸酯(氨基磷酸)；三芳基膦；氨基酸衍生基团；或带有一个反应性官能团的连接体(L’)，或者在该位置相连的细胞结合分子。R5，R5’和R5”的定义如下文所述。当为双键时，U和U’空缺，V和V’为H，含有1到4个碳原子的直链或者支链烷基。l，m，n，l’，m’和n’为数字0，1，2，3，4，5或者6。X和X’，Y和Y’，相同或不同，各自独立地为N，O，S，CH2，CHR5，＝CH‑，＝CR5‑，或者‑C(OR5)H‑。Z和Z’，相同或不同，各自独立地为N，CH，C‑R5，COH或者COR5。R1，R2，R3，R4，R1’，R2’，R3’和R4’，相同或不同，各自独立地选自H，可含取代基的1至10个碳原子的直链，支链或者环状烷基，烯烃基，炔烃基或者芳基，聚乙二醇单元‑(OCH2CH2)tR5，卤素，胍[‑NH(C＝NH)NH2]，‑OR5，‑NR5R5’，‑NO2，‑NCO，‑NR5COR5’，‑SR5，以‑SOR5表示的亚砜，以‑SO2R5表示的砜，磺酸盐‑SO3M、‑SO3H，硫酸盐‑OSO3M、‑OSO3H，以‑SO2NR5R5’表示的磺酰胺，氰基，叠氮基，‑COR5，‑OCOR5，‑OCONR5R5’，‑CF3，‑OR5，芳基，杂环或P(O)R5R5’R5”，或带有一个反应性官能团的连接体(L’)，或者在该位置相连的细胞结合分子。R5，R5’和R5”各自独立地选自H，可含取代基的1至10个碳原子的直链，支链或者环状烷基，烯烃基，炔烃基或者芳基，聚乙二醇单元‑(OCH2CH2)r‑R1，可含取代基的6至18个碳原子的芳基，可含取代原子为一个或多个各自独立选自N、O和S原子的5至18个单元的杂芳基环，可含取代原子为1至6个各自独立选自O、S、N和P原子的3至18个单元的杂环；R5，R5’和R5”可进一步选自至少一个取代基被以下基团的所取代：‑NR1R2，‑COOH，‑SO3H，‑OR1，‑CO2R1，‑CONR1，‑PO2R1R2，‑POR1R2R3，‑PO3H或药用盐。q＝0，1或2。另外，R2和R3，或者R2’和R3’可相互结合形成＝CH2(双键)，＝O(酮)，＝S，＝NR5，‑C(＝O)(R5)‑或者含有＝CR5R5’基团的双键；R1和R2，R1’和R2’，R3和R4，或者R3’和R4’可以相互结合形成芳环，杂环或者杂芳环。L和L’可以相同，或各自独立地为一个连接体，或者连接体与细胞结合分子(Q)共价结合形成的簇，或者包含具有和细胞结合分子(CBA)连接功能的官能团的连接体。作为连接体，L或者L’优选为可被释放的连接体，其结构式为—Ww—(Aa)r—Tt—，—Ww—(Aa)r—Tt—Q或者Q—Ww—(Aa)r—Tt—，其中W是延伸单元，w为0或1，Aa是由各自独立的氨基酸组成的氨基酸单元，r为0至100的整数。延伸单元W各自独立地包含有一个自消型的或者非自消型组分，多肽单元，腙键，双硫键，酯键，肟键，酰胺键或者硫醚键。自消型连接体单元包括，电子结构类似于对‑氨基苄基(PAB)的芳香化合物如，2‑氨基咪唑‑5‑甲醇衍生物，杂环PAB类似物，β‑葡萄糖苷酸，及邻‑或对‑氨基苄基缩醛。自消型连接体单元的结构优先为以下任意一种：其中(*)标示的原子为额外的连接间隔单元或者可被释放的连接体单元，细胞毒性分子，以及/或者细胞结合分子(CBA)的连接位点；X1，Y1，Z2和Z3各自独立为NH，或者O，或者S；Z1为H，或者NH，或者O或者S；v为0或者1；Q1为H，OH，C1‑C6烷基，(OCH2CH2)n，F，Cl，Br，I，OR5，SR5，NR5R5’，N＝NR5，N＝R5，NR5R5’，NO2，SOR5R5’，SO2R5，SO3R5，OSO3R5，PR5R5’，POR5R5’，PO2R5R5’，OPO(OR5)(OR5’)或者OCH2PO(OR5)(OR5’)，其中R5和R5’前文已定义；优选的R5和R5’各自独立地选自H，C1‑C8烷基，C2‑C8烯烃基，炔烃基，杂烷基，C3‑C8芳基，杂环，碳环，环烷基，杂环烷基，杂芳烷基，烷羰基或者药用阳离子盐。非自消型连接体单元为下列结构之一：*(CH2CH2O)r*其中(*)标示的原子为额外的连接间隔单元或者可被释放的连接体单元，细胞毒性分子，以及/或者细胞结合分子的连接位点；X1，Y1，Q1，R5和R5’定义如前文；r为0‑100间数目；m，n和p为0–6间数目。间隔体(T)为含1至10个碳原子的直链，支链或环烷烃，烯烃基，炔烃基或芳基，或聚乙二醇间隔体(‑CH2CH2O‑)t；t为0或者1‑100间数目。T可以在自身酰胺键被水解后进行环化反应，这样的酰胺包括取代或未取代的4‑氨基丁酸酰胺，被适当取代的[2.2.1]和[2.2.2]二环体系，以及2‑氨基苯基丙酸酰胺。除此以外，L和L’可以为R5，OR5，SR5，NHR5或者NR5R5’，这样当化合物用于偶联到细胞结合分子时，结构式(I)中的R1，R2，R3，R4，R1’，R2’，R3’，R4’，U，U’，V或V’均可通过伸展单元(Ww)或间隔体(Tt)连接至Q。Q是一个细胞结合分子(CBA)，或者一个可以和细胞结合分子反应的官能团，或者一个可以和细胞结合分子上的连接体反应的官能团。这样的官能团选自硫醇，胺，肼，烷氧氨基，取代双硫基，马来酰亚胺，卤代乙酰基，羧酸基，N‑羟基琥珀酰亚胺酯，酮，酯，醛，炔烃基，烯烃基，保护的巯基或双硫基团，如SAc，SSR1或者SSAr。Ar指一个芳基或者杂芳基。或者上化合物在药学上可接受的盐，水合物或者水合盐；或者这些化合物的多晶型物；或者它们的光学异构体，外消旋体，非对映异构体，对映异构体。