[发明专利]靶向表达EGFR的肿瘤的化合物和组合物

摘要

本发明为靶向表达EGFR的肿瘤的化合物和组合物，涉及用于靶向免疫疗法的化合物以及含有该化合物的组合物。本发明还涉及所述化合物在治疗表达EGFR的肿瘤/癌症中的应用。

主权项

一种具有下述通式（Ia）的结构的化合物或其药学上可接受的盐或其溶剂化物：TM‑L‑AM   （Ia），其中，TM是特异性结合EGFR的抗体或其功能片段（例如，抗‑EGFR抗体），AM为由下述通式（I）的结构表示的活化部分：其中，虚线表示存在化学键或不存在化学键，为待与连接体连接的点；X是S或‑NR₁，R₁是–W₀—W₁—W₂—W₃—W₄；W₀是化学键，烷基，烯基，炔基，烷氧基或‑烷基‑S‑烷基‑‑，W₁是化学键，‑‑O‑‑，或–NR₂‑‑，其中，R₂是氢，烷基或烯基，W₂是化学键，‑‑O‑‑，‑‑C(O)‑‑，‑‑C(S)‑‑或–S(O)₂—，W₃是化学键，‑‑NR₃‑‑，其中，R₃是氢，烷基或烯基，W₄是氢，烷基，烯基，炔基，烷氧基，环烷基，芳基，芳氧基，杂芳基或杂环基，它们中的每一个被一个或一个以上选自下列基团的取代基任选地取代：羟基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，‑‑NH₂，硝基，‑‑烷基‑羟基，‑‑烷基‑芳基，‑‑烷基‑杂芳基，‑‑烷基‑杂环基，‑‑O‑R₄，‑‑O‑烷基‑R₄，‑‑烷基‑O‑R₄，‑‑C(O)‑R₄，‑‑烷基‑C(O)‑R₄，‑‑烷基‑C(O)‑O‑R₄，‑‑C(O)‑O‑R₄，‑‑S‑R₄，‑‑S(O)₂‑R₄，‑‑NH‑S(O)₂‑R₄，‑‑烷基‑S‑R₄，‑‑烷基‑S(O)₂‑R₄，‑‑NHR₄，‑‑NR₄R₄，‑‑NH‑烷基‑R₄，卤素，‑‑CN，‑‑NO₂和–SH，其中，R₄独立地为氢，烷基，烯基，‑‑烷基‑羟基，芳基，杂芳基，杂环基或卤代烷基；Z是氢，烷基，烯基，炔基，烷氧基，芳基，卤代烷基，杂芳基，杂环基，它们中的每一个可被一个或一个以上选自下列基团的取代基任选地取代：羟基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，芳基，杂芳基，杂环基，卤素，氰基，硝基，‑‑N(R₅)₂，‑‑烷氧基‑烷基，‑‑烷氧基‑烯基，‑‑C(O)‑烷基，‑‑C(O)‑O‑烷基，‑‑O‑C(O)‑烷基，‑‑C(O)‑N(R₅)₂，芳基，杂芳基，‑‑CO‑芳基和–CO‑杂芳基，其中，R₅分别独立地为氢，烷基，卤代烷基，‑‑烷基‑芳基或‑烷基‑杂芳基；R为氢，烷基，烷氧基，卤代烷基，卤素，芳基，杂芳基，杂环基，它们中的每一个被一个或一个以上选自下列基团的取代基任选地取代：羟基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，杂芳基，杂环基，‑‑NH₂，硝基，‑‑烷基‑羟基，‑‑烷基‑芳基，‑‑烷基‑杂芳基，‑‑烷基‑杂环基，‑‑O‑R₄，‑‑O‑烷基‑R₄，‑‑烷基‑O‑R₄，‑‑C(O)‑R₄，‑‑C(O)‑NH‑R₄，‑‑C(O)‑NR₄R₄，‑‑烷基‑C(O)‑R₄，‑‑烷基‑C(O)‑O‑R₄，‑‑C(O)‑O‑R₄，‑‑O‑C(O)‑R₄，‑‑S‑R₄，‑‑C(O)‑S‑R₄，‑‑S‑C(O)‑R₄，‑‑S(O)₂‑R₄，‑‑NH‑S(O)₂‑R₄，‑‑烷基‑S‑R₄，‑‑烷基‑S(O)₂‑R₄，‑‑NHR₄，‑‑NR₄R₄，‑‑NH‑烷基‑R₄，卤素，‑‑CN和–SH，其中，R₄独立地为氢，烷基，烯基，烷氧基，‑‑烷基‑羟基，芳基，杂芳基，杂环基，或卤代烷基；n为0，1，2，3或4；Y为–NR₆R₇，–CR₆R₇R₈或–烷基‑NH₂，它们中的每一个可被一个或一个以上选自下列基团的取代基任选地取代：羟基，烷氧基，烷基，烯基，炔基，‑‑NH₂，卤素，‑‑N(R₅)₂，‑‑烷氧基‑烷基，‑‑烷氧基‑烯基，‑‑C(O)‑烷基，‑‑C(O)‑O‑烷基，‑‑C(O)‑N(R₅)₂，芳基，杂芳基，‑‑CO‑芳基和–CO‑杂芳基，其中，R₆，R₇和R₈独立地为氢，烷基，烯基，烷氧基，烷基氨基，二烷基氨基，烷硫基，芳硫基，‑‑烷基‑羟基，‑‑烷基‑C(O)‑O‑R₉，‑‑烷基‑C(O)‑R₉或–烷基‑O‑C(O)‑R₉，其中，R₅分别独立地为氢，烷基，卤代烷基，‑‑烷基‑芳基或—烷基‑杂芳基，其中，R₉为氢，烷基，烯基，卤素或卤代烷基；任选地，X和Z一同可形成5至9元环。