[发明专利]一种西他列汀及其盐的合成方法

摘要

本发明公开了一种西他列汀及其盐的合成方法，以2,4,5‑三氟苯乙酸为起始原料，经过酯化、还原、氧化和Witting反应后，得到4‑（2,4,5‑三氟苯基）‑2‑丁烯乙酯，或经过还原、氧化和Witting反应后，得到4‑（2,4,5‑三氟苯基）‑2‑丁烯乙酯。然后在丁基锂或六甲基二硅氮烷钠作用下，与手性胺进行氢胺化反应，构筑手性氢胺化产物，再经过酯水解、缩合、氢化三步反应得到西他列汀。该西他列汀的合成方法的原料价廉易得，步骤较少，操作容易，可以有效地降低成本。该方法可以得到高纯度的西他列汀，经成盐后得到的磷酸西他列汀HPLC纯度和ee值都在99%以上，可以应用于医药领域。

主权项

一种西他列汀的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)2,4,5‑三氟苯乙酸或2,4,5‑三氟苯乙酸的酯在还原剂的作用下发生还原反应得到2,4,5‑三氟苯乙醇；其中，所述的2,4,5‑三氟苯乙酸的酯通过2,4,5‑三氟苯乙酸与C1～C3烷基醇的酯化反应制备得到；所述的2,4,5‑三氟苯乙酸的酯所用的还原剂为二异丁基氢化铝；所述的2,4,5‑三氟苯乙酸所用的还原剂为硼烷；(2)步骤(1)得到的2,4,5‑三氟苯乙醇在氧化剂的作用下发生氧化反应得到2,4,5‑三氟苯乙醛；(3)步骤(2)得到的2,4,5‑三氟苯乙醛与乙氧甲酰基亚甲基三苯基膦发生第一Wittig反应，得到(E)‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)‑丁‑2‑烯酸乙酯；所述的第一Wittig反应的溶剂为醚类溶剂；(4)步骤(3)得到的(E)‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)‑丁‑2‑烯酸乙酯与(R)‑(+)‑N‑苄基‑1‑苯乙胺发生氢胺化反应，得到氢胺化产物；所述的氢胺化反应的操作过程如下：在‑45～‑35℃温度下，所述的(R)‑(+)‑N‑苄基‑1‑苯乙胺与正丁基锂或六甲基二硅氮烷钠反应0.5～1h得到反应液，然后将所述的(E)‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)‑丁‑2‑烯酸乙酯加入到所述反应液中反应1～5h，完成氢胺化反应；以摩尔量计，所述的(E)‑4‑(2,4,5‑三氟苯基)‑丁‑2‑烯酸乙酯：正丁基锂或六甲基二硅氮烷钠：(R)‑(+)‑N‑苄基‑1‑苯乙胺＝1：2～4：2～4；所述的氢胺化产物的结构如下式所示：(5)步骤(4)得到的氢胺化产物在酸性条件下进行酯水解反应，得到的水解中间体与3‑(三氟甲基)‑5,6,7,8‑四氢‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪在有机碱和酰氯存在的条件下，发生酰胺化反应得到酰胺化产物；所述的有机碱为三乙胺或N，N‑二异丙基乙胺，所述的酰氯为三甲基乙酰氯；所述的酰胺化产物的结构如下式所示：(6)步骤(5)得到的酰胺化产物在催化剂和氢气的作用下发生脱苄反应，生成所述的西他列汀。