[发明专利]匹伐他汀或其盐的中间体的制备方法

摘要

本发明提供一种将匹伐他汀或其盐的中间体的(4R,6S)-(E)-6-[2-(2-环丙基)-4-(4-氟苯基)喹啉-3-基)-乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-基]乙酸酯衍生物制备成结晶固体形态的方法。此外，本发明还提供所述中间体的新型溶剂化物及使用所述中间体的匹伐他汀或其盐的制备方法。

主权项

1.一种匹伐他汀或其药学上可接受的盐的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：（a）在碱存在的条件下，使用二甲基亚砜作为反应溶剂，使化学式2所示的化合物和化学式3所示的化合物进行反应，所述二甲基亚砜对于1kg化学式2所示的化合物的添加比例为3-7L；（b）将步骤（a）的反应混合物冷却至20～25℃，形成沉淀物后，用二甲基亚砜及己烷的混合溶剂清洗得到的沉淀物，然后进行干燥，得到二甲基亚砜溶剂化物形态的化学式4所示的化合物：（c）在所述结晶固体形态的化学式4所示的化合物的二甲基亚砜溶剂化物中添加酸，从而转化成化学式5所示的化合物；（d）在步骤（c）得到的所述化学式5所示的化合物中添加氢氧化钠，从而转化成匹伐他汀游离碱；及（e）选择性地将所述匹伐他汀游离碱转化成药学上可接受的盐，<化学式2><化学式3><化学式4><化学式5>式中，R为羧酸保护基。