[发明专利]一种天然产物四甲基尿酸的全合成方法

摘要

本发明涉及一种天然产物四甲基尿酸的全合成方法，包括①以1，3‑二甲基巴比妥酸为原料合成得到中间体6‑取代‑1，3‑二甲基嘧啶‑2，4‑二酮；②合成中间体1，3‑二甲基‑6‑甲氨基嘧啶‑2，4‑二酮；③合成中间体1，3‑二甲基‑5‑取代‑6‑甲氨基嘧啶‑2，4‑二酮；④合成中间体1，3‑二甲基‑5，6‑二甲氨基嘧啶‑2，4‑二酮；⑤合成中目标化合物1，3，7，9‑四甲基尿酸。该方法合成方便，且产率较高，能够在一定程度上缓解对四甲基产品的需求。

主权项

一种天然产物四甲基尿酸的全合成方法，所述四甲基尿酸为1，3，7，9‑四甲基尿酸，其特征在于：所述1，3，7，9‑四甲基尿酸的全合成路线为：所述1，3，7，9‑四甲基尿酸的全合成具体步骤包括以下五步：第一步：以1，3‑二甲基巴比妥酸SM1为原料，将7kg的SM1溶解于120kg三氯氧磷中，向其中慢慢滴加2.2kg水，滴加完毕后缓慢升温回流6小时；HPLC监控，反应完毕后，降温，将反应液缓慢倒入100L的冰水中，然后用50L二氯甲烷萃取两遍，合并有机相，20L饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相，真空干燥得淡黄色固体7.2kg，即为6‑氯‑1，3‑二甲基嘧啶‑2，4‑二酮SM2；第二步：将6.5kg第一步所得的中间体6‑氯‑1，3‑二甲基嘧啶‑2，4‑二酮SM2溶解于50L甲醇中，滴入甲胺醇溶液50L，反应16小时，HPLC监控，反应完毕后，浓缩，并加水20L，乙酸乙酯萃取3次，每次加乙酸乙酯20L，合并有机相，10L饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏除去有机相，真空干燥得6.0kg的1，3‑二甲基‑6‑甲氨基嘧啶‑2，4‑二酮SM3；第三步：将4.5kg第二步所得的中间体1，3‑二甲基‑6‑甲氨基嘧啶‑2，4‑二酮SM3溶解于50L的四氢呋喃中，缓慢滴加N‑溴代丁二酰亚胺的四氢呋喃溶液，该溶液为将4.7kgN‑溴代丁二酰亚胺溶于20L的四氢呋喃中，滴加完毕后在室温下反应5小时，HPLC监控，反应完毕后，减压蒸馏，加水10L，并用二氯甲烷萃取2次，每次加二氯甲烷40L，合并有机相，10L饱和碳酸氢钠洗涤，10L饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去有机相，重结晶，过滤，真空干燥得白色固体6.0kg，即为1，3‑二甲基‑5‑溴‑6‑甲氨基嘧啶‑2，4‑二酮SM4；第四步：将3.2kg第三步所得的中间体1，3‑二甲基‑5‑溴‑6‑甲氨基嘧啶‑2，4‑二酮SM4溶解于30L甲醇中，加入甲胺醇溶液30L，50℃反应12小时，HPLC监控，反应完毕后，减压蒸馏，再加水10L，并用二氯甲烷萃取2次，每次加二氯甲烷40L，合并有机相，10L饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得化合物SM4的粗产品，经乙酸乙酯/石油醚重结晶，过滤，经真空干燥得白色固体2.2kg，即为1，3‑二甲基‑5，6‑二甲氨基嘧啶‑2，4‑二酮SM5；第五步：将2.2kg第四步所得的中间体1，3‑二甲基‑5，6‑二甲氨基嘧啶‑2，4‑二酮SM5溶解于20L的N，N‑二甲基甲酰胺中，加入2.8kg的三乙胺、2.15kg的羰基二咪唑，然后在温度为60℃下反应12小时，反应完毕后将温度降至室温，加水30L，并加乙酸乙酯萃取3次，每次加乙酸乙酯20L，合并有机相，10L的水水洗，10L 10％稀盐酸洗，10L饱和碳酸氢钠洗，10L饱和食盐水洗，减压蒸馏后得1，3，7，9‑四甲基尿酸的粗产品，重结晶，得到白色固体2.5kg，即为1，3，7，9‑四甲基尿酸。