[发明专利]环状11β-羟类固醇脱氢酶I型抑制剂

摘要

本发明涉及环状11β-羟类固醇脱氢酶I型抑制剂。本发明提供作为11-β-羟类固醇脱氢酶I(第一型)抑制剂的新颖化合物。11-β-羟类固醇脱氢酶第一型抑制剂适用于治疗、预防需要11-β-羟类固醇脱氢酶第一型抑制剂疗法的疾病或减缓该疾病的进展。这些新颖化合物具有如下结构：其对映异构体、非对映异构体、溶剂化物或盐，其中A、W、X及Z如本文所定义。

主权项

1.一种化合物，其具有式(I)：其对映异构体、非对映异构体或盐，其中：A为被至少一个R₄取代的7至14员非芳族双环或三环环系；X为-C(=O)OH、-C(=O)C(=O)OH、-C(=O)NR₉R₉、四唑基或-C(=O)NHS(O)₂R₉；W不存在或为(-CR_8aR_8b-)_m、(-CR_8aR_8b-)_m-O-，其中R_8a为氢或C₁-₂₀烷基；R_8b为氢、-C(=O)OH或C_1-20烷基；m为1-3；Z为C_3-10烷基、苯基、苯基C_1-20烷基或杂环基C_1-20烷基，所述杂环基选自唑基或异唑基；其限制条件为，W及Z，或当W不存在时的X及Z，与环A上的同一碳连接；R₄在每次出现时独立地选自氢、C_1-20烷基、C_2-20烯基、卤基、-CN、-OH、-OC_1-20烷基、-OC_2-20烯基、-C(=O)OH、-C(=O)NH₂；R₉在每次出现时独立地为氢或C_1-20烷基，其中所述C_1-20烷基可任选地被0-5个R_9a取代；或两个R₉连同其所连接的氮一起形成含有2-10个碳原子及0-4个选自N、O和S的其它杂原子的饱和环系，其中该环系可任选地被一个或多个R_9a取代；R_9a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、=O、-NH₂、-CN、-NO₂、-C(=O)OH、-C(=O)OR₁₄、-OCF₃、-OR₁₀、-OH、-OCF₃、-SH、-SR₁₄、-C(=O)NR₁₄R₁₄、-NR₁₄R₁₄、-S(O)₂NR₁₄R₁₄、-NR₁₄S(O)₂CF₃、-C(=O)NR₁₄S(O)₂R₁₀、-S(O)₂NR₁₄C(=O)OR₁₀、-S(O)₂NR₁₄C(=O)NR₁₄R₁₄、-C(=O)NR₁₄S(O)₂R₁₄、-C(=O)R₁₄、-NR₁₄C(=O)R₁₄、-OC(=O)R₁₄、-C(=NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-NHC(=NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(=O)R₁₄、-S(O)₂R₁₄、-OS(O)₂R₁₄、-NR₁₄C(=O)OR₁₀、-NR₁₄S(O₂)R₈、-C(=O)R₁₀、-OC(=O)NR₁₄R₁₄、-NR₁₄C(=O)NR₁₄R₁₄或芳基烷基，其中这些烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基、杂环基及杂环基烷基可任选地被0-3个R_10a取代；R₁₀在每次出现时独立地选自烷基、环烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基或杂环基烷基可任选地被0-3个R_10a取代，且这些杂环基及杂环基烷基含有1-4个选自N、O及S的杂原子；R_10a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH₂、-CN、-NO₂、-C(=O)OH、-C(=O)OR₁₄、-OCF₃、-OR₁₄、-OH、-SH、-SR₁₄、-C(=O)NR₁₄R₁₄、-NR₁₄R₁₄、-S(O)₂NR₁₄R₁₄、-NR₁₄S(O)₂CF₃、-C(=O)NR₁₄S(O)₂R₁₄、-S(O)₂NR₁₄C(=O)OR₁₄、-S(O)₂NR₁₄C(=O)NR₁₄R₁₄、-C(=O)NR₁₄S(O)₂CF₃、-C(=O)R₁₄、-NR₁₄C(=O)R₁₄、-OC(=O)R₁₄、-C(=NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-NHC(=NR₁₄)NR₁₄R₁₄、-S(=O)R₁₄、-S(O)₂R₁₄、-NR₁₄C(=O)OR₈、-NR₁₄S(O₂)R₈或芳基烷基；R₁₄在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基，其中该烷基、环烷基、芳基或芳基烷基可任选地被0-3个R_14a取代；R_14a在每次出现时独立地选自烷基、卤代烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、卤基、-NH₂、-CN、-NO₂、-C(=O)OH、-C(=O)OR₁₅、-OCF₃、-OR₁₅、-OH、-SH、-SR₁₅、-C(=O)NR₁₅R₁₅、-NR₁₅R₁₅、-S(O)₂NR₁₅R₁₅、-NR₁₅S(O)₂CF₃、-C(=O)NR₁₅S(O)₂R₁₅、-S(O)₂NR₁₅C(=O)OR₁₅、-S(O)₂NR₁₅C(=O)NR₁₅R₁₅、-C(=O)NR₁₅S(O)₂CF₃、-C(=O)R₁₅、-NR₁₅C(=O)R₁₅、-OC(=O)R₁₅、-C(=NR₁₅)NR₁₅R₁₅、-NHC(=NR₁₅)NR₁₅R₁₅、-S(=O)R₁₅、-S(O)₂R₁₅、-NR₁₅C(=O)OR₈、-NR₁₅S(O₂)R₈或芳基烷基；R₁₅在每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基或芳基烷基；除非另有说明，所述烷基意欲包括正链中含有1至20个碳的支链及直链饱和脂族烃基；除非另有说明，所述烯基指正链中具有2至20个碳的直链或支链基团，其在正链中包括1至6个双键；除非另有说明，所述环烷基包括含有1至10个环的饱和或部分不饱和的环状烃基，含有总计3至20个成环碳、且其可与1或2个芳基稠合；除非另有说明，所述芳基指环部分含有6至10个碳的单环及双环状芳族基团且可任选地包括1至3个与碳环或杂环稠合的其它环；除非另有说明，所述杂芳基意指由碳原子及1至4个独立地选自由N、O及S组成的群的杂原子组成、且在性质上属于芳族的稳定5至7员单环或双环或7至10员双环状杂环芳族环；除非另有说明，所述杂环基意指饱和、部分不饱和或不饱和，且其由碳原子及1、2、3或4个独立地选自由N、NH、O及S组成的群的杂原子组成的稳定4至14员单环、双环或三环状杂环，且包括其中任何以上所定义的杂环与苯环稠合的任何双环状基团；且其限制条件为：(i)当W不存在，Z为苯基，X为5C(=O)OH、低级烷基或四唑基时，A不为双环(2,2,1)庚烷基、双环(2,2,1)庚烯基、双环(2,2,2)辛烷基，或双环(2,2,2)辛烯基；且(ii)当W不存在，Z为任选被取代的苯基或杂环基，X为-C(=O)OH或-C(=O)NR₉R₉且R₉为氢或低级烷基时，A不为8-氮杂双环(3.2.1)辛烷基；且(iii)该化合物不为具有如下结构的化合物：