[发明专利]一种合成雷美替胺的关键中间体2-(2,6,7,8-四氢-1H-茚并［5,4-b］呋喃-8-基)丙烯酸乙酯的制备方法

摘要

本发明公开了一种合成雷美替胺的关键中间体2-(2，6，7，8-四氢-1H-茚并[5，4-b]呋喃-8-基)丙烯酸乙酯的制备方法，其包含下列步骤：式1化合物在有机溶剂和酸催化剂条件下与乙酰氯通过付克酰基化反应得到式2化合物；式2化合物在有机溶剂中，加入碱、降冰片烯、配体和金属催化剂条件下发生偶联得到式3化合物；将式3化合物加入有机溶剂，加入碱，关环得到式4化合物；式4化合物氢化脱除苄位羰基得到式(I)化合物。本发明的制备方法产路线较之前文献方法大为缩短，且总率较高、纯度较高、对设备腐蚀少、成本较低、易于实现工业化；并且都在常用有机溶剂的条件下进行，都可以回收再利用，最大限度的减少环境污染。

主权项

所述的式(I)化合物可通过下述方法制备得到，其化学反应式为：该方法包括如下步骤：a)在适宜的温度下，式1化合物在有机溶剂和酸催化剂条件下与乙酰氯通过付克酰基化反应得到式2化合物，利用重结晶进行纯化。氩气保护下，式1化合物经干燥的有机溶剂溶解后，冰浴冷却，加入乙酰氯，分批缓慢加入酸催化剂，加毕升至室温反应得到式2化合物，利用重结晶进行纯化。上述有机溶剂为二氯甲烷(DCM)，1，2‑二氯乙烷，二硫化碳，或硝基苯，优选为二氯甲烷。冷却温度为‑20℃‑10℃，优选为0℃。乙酰氯和式1化合物投料摩尔比为1.0‑2.0，优选为1.2个当量。酸催化剂为路易斯酸(例如四氯化钛、三氯化铝、三氟化硼、三氯化铁)或质子酸(例如硫酸、盐酸、磷酸)，优选为三氯化铝。三氯化铝和式1化合物的投料摩尔比为0.1‑5.0，优选为1.3个当量。室温反应为10℃‑35℃。室温反应时间为1‑24小时，优选为1‑3小时。重结晶溶剂为石油醚，乙酸乙酯，甲醇，乙醇，丙酮，甲苯，乙腈，二氯甲烷，正己烷或其混合溶剂，优选为石油醚：乙酸乙酯=5∶1(体积比)。b)在适宜的温度下，式2化合物在有机溶剂中，加入碱、降冰片烯、配体和金属催化剂条件下发生偶联得到式3化合物。上述有机溶剂选用非质子性溶剂，优选DME(乙二醇二甲醚)，DMF(二甲基甲酰胺)或甲苯；金属催化剂为醋酸钯、氯化钯，优选醋酸钯；金属催化剂和式2化合物的投料摩尔比为0.01‑0.1，优选为0.03‑0.1个当量；碱为有机碱或无机碱，优选碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠；碱和式2化合物的投料摩尔比为1.0‑10.0，优选为3‑6个当量；降冰片烯和式2化合物的投料摩尔比为0.01‑10.0，优选为0.05‑5个当量；配体为三苯基膦、三(呋喃‑2‑基)膦、三叔丁基膦四氟硼酸盐、或三环己基膦四氟硼酸盐，优选为三苯基磷；配体和式2化合物的投料摩尔比为0.01‑10.0，优选为0.05‑5个当量；反应温度为40℃‑160℃，优选为80‑90℃；反应时间为5‑48小时，优选为5‑15小时。c)将式3化合物加入有机溶剂，加入碱，关环得到式4化合物。所述有机溶剂选用非质子性溶剂，优选四氢呋喃，DMF(富马酸二甲酯)或甲苯。碱为无机碱和有机碱，优选为碳酸钾，碳酸钠，叔丁醇钾和碳酸铯；碱和式3化合物投料摩尔比为1.0‑20.0，优选为2‑3个当量。反应温度为‑40℃‑140℃，优选为20‑30℃。反应时间为1‑24小时，优选为4‑6小时。d)式4化合物氢化脱除苄位羰基得到式(I)化合物。式4化合物溶解于有机溶剂中，加入催化剂，加入质量分数10％的Pd‑C(以Pd计)，通入氢气，反应得到式(I)化合物。上述有机溶剂选用非质子性溶剂，优选乙酸乙酯(EA)，四氢呋喃(THF)，甲苯，或DMF(N,N‑二甲基甲酰胺)；催化剂为酸，包括无机酸和有机酸，优选醋酸(AcOH)。反应温度为0℃‑60℃，优选为30‑50℃；反应时间为1‑48小时，优选为4‑24小时。