[发明专利]以3,5-二羟基苯甲酸为前驱体的阿德福韦药物共晶及其制备方法

摘要

一种以3,5-二羟基苯甲酸为前驱体的阿德福韦药物共晶及其制备方法，属于药物共晶技术领域。本发明制备得到的阿德福韦-3,5-二羟基苯甲酸药物共晶空间群为单斜晶系，一个阿德福韦分子和一个3,5-二羟基苯甲酸分子和一个水分子分别通过氢键结合在一起构成阿德福韦-3,5-二羟基苯甲酸药物共晶的基本结构单元。本发明药物共晶制备过程中所选的溶剂为水，采用方法为回流-溶液共结晶法，由于阿德福韦在冷水中微溶，易溶于热水，通过回流使药物与前驱体充分溶解，放烘箱保温一段时间后，冷却即有晶体结晶出来。本发明制备的药物共晶在继承了传统原料药在治疗乙型肝炎病的特性外，在其溶解性、稳定性和生物利用度上都有了明显的改观。

主权项

1.一种以3,5-二羟基苯甲酸为前驱体的阿德福韦药物共晶，其特征在于：阿德福韦共晶沿[100]方向通过O-H···N氢键和π···π堆积作用形成一条一维链，其中，阿德福韦磷酸上的O原子作为氢键受体与水分子上的H原子作为给体形成氢键，水分子上的O原子作为氢键受体与阿德福韦磷酸上的H原子作为给体形成氢键；阿德福韦分子中的不饱和六元环与3,5-二羟基苯甲酸分子中的苯环在[100]方向存在π···π堆积作用，六元环与苯环两平面之间的距离分别为3.606和阿德福韦共晶沿[010]方向通过N-H···O和O-H···O氢键形成一维链状结构，其中，阿德福韦分子中磷酸上的H原子作为氢键给体与水分子中的O原子作为受体形成氢键；水分子中的H原子作为氢键给体与阿德福韦分子中磷酸上的O原子作为受体形成氢键；阿德福韦分子中氨基上的H原子作为氢键给体与相邻的阿德福韦分子中的O原子作为氢键受体形成氢键；阿德福韦共晶在[001]方向上通过N-H···O和O-H···O氢键形成一维链状结构，其中，3,5-二羟基苯甲酸分子中羟基上的H原子作为氢键给体与阿德福韦分子中磷酸上的O原子作为氢键受体形成氢键；阿德福韦分子中的氨基上的H原子作为氢键给体分别于3,5-二羟基苯甲酸中羧基上的O原子和阿德福韦磷酸上的O原子形成双重氢键，从而构成阿德福韦共晶的三维网状结构，阿德福韦-3,5-二羟基苯甲酸药物共晶的空间群为单斜晶系，其轴长轴角α=89.80～90.30°，β=90.29～90.79°，γ=89.80～90.30°，并且其XRD谱特征峰值出现在14.47°～14.97°，16.00°～16.50°，18.58°～19.08°，19.35°～19.85°，22.51°～23.01°，23.28°～23.78°，25.01°～25.51°，25.59°～26.09°。