[发明专利]一种N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸的制备方法

摘要

本发明涉及一种N-(9-芴甲氧羰基)-O-叔丁基-L-酪氨酸的制备方法，解决容易生成对映体的问题。合成步骤：(1)将L-Tyr溶解于甲醇溶液中，加入SOCl₂后回流反应，获得Tyr-OMe·HCl；(2)将上述Tyr-OMe·HCl溶解于水溶液中，加入AcOEt和Na₂CO₃后，与Z-Cl反应，控制体系pH=7~10，获得Z-L-Tyr-OMe；(3)将Z-L-Tyr-OMe溶解于CH₂Cl₂溶液中，加入H₂SO₄和异丁烯，在常温下反应1-10天，获得Z-L-Tyr(tBu)-OMe；(4)在上述Z-L-Tyr(tBu)-OMe中加入NaOH溶液进行反应，获得Z-L-Tyr(tBu)；(5)将Z-L-Tyr(tBu)溶解于甲醇中，加入Pd/C，通入氢气进行反应，获得L-Tyr(tBu)；(6)将L-Tyr(tBu)溶解于水溶液中，加入Na₂CO₃，THF后，与Fmoc-osu进行反应，控制体系pH=8~10，获得Fmoc-Tyr(tBu)。本发明避免了对映体的生成，柠檬酸作为酸化剂产物更为稳定，反应过程不涉及高温高压反应，适应批量化生产。

主权项

一种N‑(9‑芴甲氧羰基)‑O‑叔丁基‑L‑酪氨酸的制备方法，其特征是包括以下步骤：(1)、将L‑Tyr（酪氨酸）溶解于甲醇溶液中，加入SOCl₂（二氯亚砜）后回流反应，真空浓缩，获得固体Tyr‑OMe·HCl（酪氨酸盐酸盐）；(2)将步骤(1)获得的固体Tyr‑OMe·HCl溶解于水溶液中，加入AcOEt（乙酸乙酯）和Na₂CO₃后，加入水，搅拌，加入Z‑Cl（氯甲酸苄酯）进行反应，控制体系pH=7~10，获得溶液Z‑L‑Tyr‑OMe（N‑苄氧羰基‑L‑酪氨酸甲酯），加入酸化剂或缚酸剂调节pH，洗涤，加入无水硫酸钠，搅拌，干燥，过滤，浓缩至干，加入结晶剂，搅拌，结晶，获得结晶Z‑L‑Tyr‑OMe（N‑苄氧羰基‑L‑酪氨酸甲酯）；(3)、将步骤(2)获得的结晶Z‑L‑Tyr‑OMe溶解于CH₂Cl₂溶液中，加入H₂SO₄和异丁烯，在常温下搅拌反应1~10天，获得溶液Z‑L‑Tyr(tBu)‑OMe（N‑苄氧羰基‑O‑叔丁基‑L‑酪氨酸甲酯）；(4)、在步骤(3)获得的溶液Z‑L‑Tyr(tBu)‑OMe中加入皂化剂进行反应，真空浓缩，加入AcOEt，洗涤，加入酸化剂或缚酸剂调节pH，再次洗涤，脱色，真空浓缩，加入甲醇和水，脱色，过滤，获得溶液Z‑L‑Tyr(tBu)（N‑苄氧羰基‑O‑叔丁基‑L‑酪氨酸）；(5)、在步骤(4)获得的溶液Z‑L‑Tyr(tBu)中，加入Pd/C（钯/碳），通入氢气进行氢解反应，过滤，加入酸化剂或缚酸剂调节pH，真空浓缩，结晶，甩滤，获得结晶L‑Tyr(tBu)（O‑叔丁基‑L‑酪氨酸）；(6)、将步骤(5)获得的结晶L‑Tyr(tBu)溶解于水溶液中，加入THF（四氢呋喃），加入Na₂CO₃，搅拌，加入Fmoc‑osu（9‑芴甲氧羰基氯）进行反应，控制体系pH=8~10，获得溶液Fmoc‑Tyr(tBu)（N‑(9‑芴甲氧羰基)‑O‑叔丁基‑L‑酪氨酸），加入AcOEt，加入酸化剂或缚酸剂调节pH，干燥，过滤，真空浓缩，降温，加入结晶剂，搅拌，结晶，过滤，干燥，获得结晶Fmoc‑Tyr(tBu)（N‑(9‑芴甲氧羰基)‑O‑叔丁基‑L‑酪氨酸）。