[发明专利]一种合成4‑{4‑[(5S)‑5‑(氨基甲基)‑2‑氧代‑1,3‑恶唑烷‑3‑基]苯基}吗啉‑3‑酮的方法有效
| 申请号： | 201410148200.1 | 申请日： | 2014-04-14 |
| 公开（公告）号： | CN104974148B | 公开（公告）日： | 2017-11-24 |
| 发明（设计）人： | 王威;徐虹;窦麒麟 | 申请（专利权）人： | 北大方正集团有限公司;北大医药股份有限公司;北大医疗产业集团有限公司 |
| 主分类号： | C07D413/10 | 分类号： | C07D413/10;C07D413/14 |
| 代理公司： | 北京万象新悦知识产权代理事务所(普通合伙)11360 | 代理人： | 李稚婷 |
| 地址： | 100871 北京*** | 国省代码： | 北京;11 |
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| 摘要： | 本发明提供了一种合成4‑{4‑[(5S)‑5‑(氨基甲基)‑2‑氧代‑1,3‑恶唑烷‑3‑基]苯基}吗啉‑3‑酮的制备方法，包括1）由中间体N‑(4‑氨基苯基)‑2‑(2‑卤代乙氧基)乙酰胺经一步环合反应制得4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮；2）4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮再发生与环氧化物开环、取代、成环等一系列反应制得利伐沙班关键中间体4‑{4‑[(5S)‑5‑(氨基甲基)‑2‑氧代‑1,3‑恶唑烷‑3‑基]苯基}吗啉‑3‑酮。本发明方法收率高，污染小，制备过程避免了使用昂贵的金属钯进行硝基还原，适合工业化生产。 | ||
| 搜索关键词： | 一种 合成 氨基 甲基 恶唑烷 苯基 吗啉 方法 | ||
【主权项】：
一种制备4‑{4‑[(5S)‑5‑(氨基甲基)‑2‑氧代‑1,3‑恶唑烷‑3‑基]苯基}吗啉‑3‑酮的方法，包括如下步骤：1)由式III所示中间体N‑(4‑氨基苯基)‑2‑(2‑卤代乙氧基)乙酰胺经一步环合反应制得式IV所示中间体4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮：其中，式III所示化合物是通过以下方法制备得到的：以式I所示的化合物1,4‑二氨基苯和式II所示的化合物2‑(2‑卤代乙氧基)乙酰卤为起始原料，加入缚酸剂，经单取代反应后得到式III所示的化合物：上式中，X为卤素；起始原料1,4‑二氨基苯与2‑(2‑卤代乙氧基)乙酰卤的摩尔比为3～30∶1；所述单取代反应的反应温度为0℃～50℃；2)使式IV所示的4‑(4‑氨基苯基)‑3‑吗啉酮与(R)‑2‑(氯甲基)环氧乙烷发生开环反应制得中间体V；中间体V再与邻苯二甲酰亚胺化钾发生取代反应制得中间体VI；随后，中间体VI与N,N’‑羰基二咪唑反应，然后脱去氨基保护，制得式VII所示的4‑{4‑[(5S)‑5‑(氨基甲基)‑2‑氧代‑1，3‑恶唑烷‑3‑基]苯基}吗啉‑3‑酮：
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