[发明专利]一种阿哌沙班的制备方法

摘要

本发明公开了一种阿哌沙班的制备方法，其步骤为：（1；中间体Ⅰ和中间体Ⅱ在碱作用下发生[3+2]环合加成反应得化合物B，化合物B在酸性条件下脱除吗啉环得化合物C；（2）化合物C用铁粉还原为相应的氨基化合物D；（3）氨基化合物D与5-氯戊酰氯在三乙胺作用下，经酰胺化反应得化合物E；（4）化合物E在强碱作用下环合反应，得化合物F；（5）化合物F在强碱条件下水解反应成相应的羧基化合物G；（6）羧基化合物G与CDI反应生成活性中间体H，再经氨水氨解得目标化合物A。本发明操作简便，无苛刻的反应条件，设备要求较低，各步反应收率较高，且中间体稳定性好，解决了中间体的储存问题；能有效地提高产品的纯度。

主权项

一种式A所示阿哌沙班的制备方法，其特征在于：（1）中间体Ⅰ和中间体Ⅱ在碱作用下发生[3+2]环合加成反应得化合物B，化合物B在酸性条件下脱除吗啉环得化合物C：将中间体Ⅰ和中间体Ⅱ加入到有机溶剂中，加入过量碱和相转移催化剂，搅拌下反应至[3+2]环合加成反应完成；滴加过量的酸，搅拌下反应至反应结束；分出有机层，经萃取、水洗、浓缩、重结晶后处理过程，得浅黄色固体粉末状的化合物C；（2）化合物C用铁粉还原为相应的氨基化合物D：依次加入还原铁粉、氯化铵、水及可与水混溶的有机溶剂，升温至回流，再加入化合物C，回流反应至结束；热抽滤，经萃取、水洗、浓缩、重结晶后处理过程，得浅黄色固体粉末状的氨基化合物D；（3）氨基化合物D与5‑氯戊酰氯在三乙胺作用下，经酰胺化反应得化合物E：依次将氨基化合物D、三乙胺加入到无水有机溶剂中，低温状态下向反应混合液中缓慢滴加5‑氯戊酰氯与无水有机溶剂的混合溶液，滴毕控温反应至结束，加入水搅拌后，经萃取、分液、水洗、浓缩、重结晶后处理过程，得白色固体粉末状的化合物E；（4）化合物E在强碱作用下环合反应，得化合物F：依次将化合物E、强碱和相转移催化剂加入到无水有机溶剂中，搅拌下进行环合反应至结束，加入水搅拌后，经萃取、分液、水洗、浓缩、重结晶后处理过程，得白色固体粉末状的化合物F；（5）化合物F在强碱条件下水解反应成相应的羧基化合物G：依次将化合物F、强碱加入到可与水混溶的有机溶剂与水的混合溶剂中，搅拌下进行水解反应至结束，经调酸、抽滤、水洗处理过程，得白色固体粉末状的羧基化合物G；（6）羧基化合物G与CDI反应生成活性中间体H，再经氨水氨解得目标化合物A：将羧基化合物G加至无水有机溶剂中，搅拌下加入CDI，羧基化合物G反应完全后加入过量氨水，搅拌下反应至结束；经抽滤、水洗、重结晶后处理过程得白色固体粉末状的式A所示阿哌沙班。