[发明专利]普拉格雷的合成方法

摘要

本发明涉及普拉格雷的合成方法，由2‑溴‑1‑环丙基‑2‑(2‑氟苯基)乙酮和4，5，6，7‑四氢噻吩并[3，2‑C]吡啶盐酸盐在碱的作用下缩合得中间体1‑环丙基‑2‑(6，7‑二氢噻吩并[3，2‑C]吡啶‑5(4H)‑基)‑2‑(2‑氟苯基)乙酮，然后经氧化、酰化制得普拉格雷。利用本发明的方法进行普拉格雷中间体的合成，缩合收率高，并且操作步骤简单，省却了现有工艺上保护和脱保护两步骤，极大的节约了成本。

主权项

一种普拉格雷的合成方法，其特征在于，该方法包括下述步骤：步骤1)1‑环丙基‑2‑6，7‑二氢噻吩并[3，2‑c]吡啶‑5(4H)‑基‑2‑(2‑氟苄基)乙酮氢溴酸盐的制备：在100mL两口瓶中加入乙腈40mL和6.76g的4，5，6，7‑四氢噻吩并[3，2‑c]‑吡啶盐酸盐，室温搅拌下加入碳酸氢钾20.0g；反应30分钟后，滴加10.03g的2‑溴‑1‑环丙基‑(2‑氟苯基)乙酮和10mL乙腈的混合物，30分钟滴完；在室温下反应25小时，TLC监控反应；过滤掉固体，10mL乙腈洗涤，然后在50℃下减压抽除溶剂，往残余物中加入20mL丙酮，冷却至10℃，在此温度下滴加入6.5mL 48％的氢溴酸水溶液，在滴加完时观察到沉淀产生，在室温下继续搅拌3小时；冷却到0‑5℃，过滤沉淀，5mL丙酮洗涤，得到11.25g白色晶体，收率73.1％，m.p.171.5‑173.7℃；步骤2)5‑(α‑环丙羰基‑2‑氟苄基)‑2‑氧‑2，4，5，6，7，7a‑六氢噻吩并[3，2‑c]吡啶氢溴酸盐的制备：将20.0g的1‑环丙基‑2‑6，7‑二氢噻吩并[3，2‑c]吡啶‑5(4H)‑基‑2‑(2‑氟苄基)乙酮氢溴酸盐用KHCO3溶液游离得1‑环丙基‑2‑6，7‑二氢噻吩并[3，2‑c]吡啶‑5(4H)‑基‑2‑(2‑氟苄基)乙酮，然后氮气保护下在250mL三口烧瓶中加入15.70g的1‑环丙基‑2‑6，7‑二氢噻吩并[3，2‑c]吡啶‑5(4H)‑基‑2‑(2‑氟苄基)乙酮和60mL无水四氢呋喃，0℃搅拌下滴加34mL正丁基锂的正己烷溶液，其中正丁基锂的浓度为2.2mol/L，搅拌2小时后，冷却至‑10℃，滴加20.0mL硼酸三丁酯和50mL四氢呋喃的混合液，在‑10℃下反应1小时后，进一步冷却至‑20℃，滴加3.0mL的30％的双氧水，升温至室温搅拌12小时，乙酸乙酯萃取2次，每次乙酸乙酯用量100mL，合并有机层，水洗3次，每次用水量100mL，无水硫酸钠干燥，50℃减压旋干溶剂，将混合物溶于40mL丙酮，冷却至10℃，在此温度下滴加入12.0mL 48％的氢溴酸水溶液；在滴加完时观察到沉淀产生，在室温下继续搅拌3小时，冷却到0‑5℃，过滤沉淀，10mL丙酮洗涤；将固体物悬浮于100mL丙酮和100mL水的混合液中，在室温下搅拌1小时；抽滤固体，在40‑45℃下真空干燥，称重得10.11g，收率48.8％，m.p.185.1‑186.7℃；步骤3)普拉格雷的合成：将10.0g的5‑(α‑环丙羰基‑2‑氟苄基)‑2‑氧‑2，4，5，6，7，7a‑六氢噻吩并[3，2‑c]吡啶氢溴酸盐加入250mL三口瓶，然后加入100mL二氯甲烷，冷却至0‑5℃，再加入9.8g三乙胺，同温搅拌30分钟后，滴加乙酸酐6.18g，45分钟滴完；继续搅拌反应5‑6小时，TLC监控反应；往反应混合物中加入50mL水，分出有机层，有机层依次用25mL的5％NaHCO3，25mL水洗涤，无水Na2SO4干燥；在50℃下减压抽除溶剂，异丙醇重结晶，真空干燥得6.72g白色结晶，收率73.6％，m.p.119.6‑122.3℃。