[发明专利]一种制备帕瑞昔布的方法

摘要

本发明公开了一种制备帕瑞昔布的方法，是以3‑氧代‑2‑苯基丁酰氯为起始原料，首先和苯通过傅克反应生成1,2‑二苯基丁烷‑1,3‑二酮，然后用氯磺酸或浓硫酸/乙酰氯磺化得到4‑（1,3‑二氧代‑1‑苯基丁‑2‑基）苯‑1‑磺酰氯，接着在氨水作用下生成4‑（1,3‑二氧代‑1‑苯基丁‑2‑基）苯‑1‑磺酰胺，再和丙酸酐或丙酰氯反应得到N‑（4‑（1,3‑二氧代‑1‑苯基丁‑2‑基）苯基磺酰基）丙酰胺，最后利用盐酸羟胺缩合成环，在酸性条件下脱水得到帕瑞昔布。本发明是以3‑氧代‑2‑苯基丁酰氯为起始原料，经傅克反应、磺化反应、酰胺化反应、缩合反应等系列工艺制备得到。本发明起始原料成本低、工艺过程简单、对反应条件要求相对较低、后处理操作简便、产品收率及纯度高并且能实现规模化生产。

主权项

一种制备帕瑞昔布的方法，其特征在于包括以下步骤：A、1,2‑二苯基丁烷‑1,3‑二酮的制备：将原料3‑氧代‑2‑苯基丁酰氯中加入固液体积比 1:10~1:5 的苯溶液中，加入路易斯酸催化剂于40~120℃下反应6~12 h得到1,2‑二苯基丁烷‑1,3二酮；B、4‑（1,3‑二氧代‑1‑苯基丁‑2‑基）苯‑1‑磺酰氯的制备：方法一，将步骤A制备得到的1,2‑二苯基丁烷‑1,3二酮在‑5~5℃温度下分批加入到重量体积比 1:2~1:5的磺化试剂中，于‑5~5℃温度下搅拌反应4~8h，反应混合液倾倒于碎冰中析出白色固体，过滤收集白色固体，用‑5~5℃温度的冰水洗涤，干燥后得到4‑（1,3‑二氧代‑1‑苯基丁‑2‑基）苯‑1‑磺酰氯；方法二，将步骤A制备得到的1,2‑二苯基丁烷‑1,3二酮在‑5~5℃温度下分批加入到重量体积比1:2~1:5的浓硫酸或发烟硫酸中，于20~50℃下反应 4~10h，冷却至 ‑5~5℃，将反应混合液倾倒于碎冰中析出白色固体，将白色固体溶解于固液体积比1:2~1:5的二氯亚砜溶剂中，于20~50℃下反应6~12h，再次倾倒于碎冰中析出固体得到4‑（1,3‑二氧代‑1‑苯基丁‑2‑基）苯‑1‑磺酰氯；C、4‑（1,3‑二氧代‑1‑苯基丁‑2‑基）苯‑1‑磺酰胺的制备：将步骤B制备得到的4‑（1,3‑二氧代‑1‑苯基丁‑2‑基）苯‑1‑磺酰氯加入到固液体积比1:2~1:5的10~40%的氨水中，于40~90℃下搅拌反应10~15h，冷却，过滤收集白色固体沉淀得到4‑（1,3‑二氧代‑1‑苯基丁‑2‑基）苯‑1‑磺酰胺；D、N‑（4‑（1,3‑二氧代‑1‑苯基丁‑2‑基）苯基磺酰基）丙酰胺的制备：方法一，将步骤C制备得到的4‑（1,3‑二氧代‑1‑苯基丁‑2‑基）苯‑1‑磺酰胺溶解于固液体积比 1:2~1:5的酰化试剂中，加入催化剂，于20~110℃下反应2~12h得到N‑（4‑（1,3‑二氧代‑1‑苯基丁‑2‑基）苯基磺酰基）丙酰胺；方法二，将步骤C制备得到的4‑（1,3‑二氧代‑1‑苯基丁‑2‑基）苯‑1‑磺酰胺溶解于固液体积比 1:2~1:5的四氢呋喃、乙酸乙酯、氯仿、1,2‑二氯甲烷、乙腈、苯、甲苯或二氯甲烷中的一种溶剂中，加入与4‑（1,3‑二氧代‑1‑苯基丁‑2‑基）苯‑1‑磺酰胺摩尔比为1:0.8~1.2的丙酰氯，加入碱性催化剂，于20~110℃下反应6~12h得到N‑（4‑（1,3‑二氧代‑1‑苯基丁‑2‑基）苯基磺酰基）丙酰胺；E、N‑(4‑(5‑羟基‑5‑甲基‑3‑苯基‑4,5‑二氢异恶唑‑4‑基)苯基磺酰基)丙酰胺的制备：将步骤D制备得到的N‑（4‑（1,3‑二氧代‑1‑苯基丁‑2‑基）苯基磺酰基）丙酰胺溶解于固液体积比 1:2~1:5的70~100%乙醇中，加入与N‑（4‑（1,3‑二氧代‑1‑苯基丁‑2‑基）苯基磺酰基）丙酰胺摩尔比为1:0.8~1.2的盐酸羟胺，于50~90℃下反应0.5~6h得到N‑(4‑(5‑羟基‑5‑甲基‑3‑苯基‑4,5‑二氢异恶唑‑4‑基)苯基磺酰基)丙酰胺；F、帕瑞昔布的制备：将步骤E制备得到的N‑(4‑(5‑羟基‑5‑甲基‑3‑苯基‑4,5‑二氢异恶唑‑4‑基)苯基磺酰基)丙酰胺在‑5~5℃的冰浴条件下加入到固液体积比 1:2~1:3 的酸性溶剂中，保持0~30℃温度下搅拌反应4~12h得到目标物帕瑞昔布。