[发明专利]一种Rho激酶抑制剂Y27632化合物的制备方法

摘要

本发明公开一种Rho激酶抑制剂Y27632化合物的制备方法，通过使用具有高选择性的CBS还原法来构建胺的手性，可以得到具有高光学纯度的胺，从而有效、快捷的实现了Y27632化合物的合成；而且本发明所述制备方法简单，所需原料及试剂成本低廉、易于获取，各步反应良好，选择性高，合成过程中的条件温和，适合大规模生产。

主权项

一种Rho激酶抑制剂Y27632化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：a、将原料化合物1即（反式）‑1,4‑环己二甲酸单酯和二甲基羟胺加入至N₂保护的三口烧瓶中，随后加入二氯甲烷和 EDCI，0℃条件下加入N,N'‑二甲基氨基吡啶，室温下搅拌过夜，反应液水洗后用二氯甲烷萃取，合并有机相，再分别依次用盐酸、饱和NaHCO₃、水以及饱和NaCl溶液洗涤，有机相干燥， 过滤浓缩，得到化合物2即（反式）‑4‑(N‑甲氧基‑N‑甲基甲酰胺)环己基甲酸酯；b、将所述化合物2加入至三口烧瓶中，再加入THF，在N₂保护下，降温至‑20℃，保持10 min，缓慢加入甲基锂乙醚溶液，滴加完毕后， 0℃继续搅拌30 min，反应完成后，向反应瓶中滴加盐酸以及H₂O，将有机相分离浓缩，再溶于乙酸乙酯中，用H₂O稀释水相中的固体，然后分别依次用乙酸乙酯进行萃取，合并所有有机相，干燥过滤浓缩，过柱纯化，得到化合物3即（反式）‑4‑乙酰基环己基甲酸酯；c、将所述化合物3和THF加入至三口烧瓶中，在N₂保护下，降温至‑78℃，向反应瓶中加入R‑CBS并保持在‑78℃，继续搅拌5 min，然后，向反应液中滴加含反式‑4‑乙酰基环己甲酸甲酯的THF溶液，滴加完毕后，继续搅拌10 min，然后缓慢升温至0℃，保持0℃的温度继续搅拌90 min，反应完成后，降温至‑70℃～‑80℃，缓慢加入MeOH进行淬灭反应，浓缩反应液，得到含有白色固体的粘稠液体，将所述粘稠液体溶解于乙酸乙酯中，依次分别用1N的盐酸、饱和NaCl以及H₂O洗涤，干燥浓缩，得到化合物4即（反式）‑4‑（1S‑乙醇）环己基甲酸酯；d、将所述化合物4、邻苯二甲酰亚胺、三苯基磷加入至三口烧瓶中，在N₂保护下，加入THF，降温至0～5℃，向反应液中缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯，滴加时温度保持在5℃以下，搅拌过夜，反应完成后，浓缩去除THF，再加入石油醚和乙酸乙酯的混合液剧烈搅拌，析出大量的黄色固体，过滤，用石油醚和乙酸乙酯的混合液淋洗滤饼，浓缩过柱，得到化合物5即（反式）‑4‑[乙基‑1R‑（邻苯二甲酰亚胺）]环己基甲酸酯；e、将所述化合物5、水合肼以及无水乙醇加入至单口瓶中，加热回流1～2 h，待反应完成后，冷却过滤，滤液浓缩至无固体析出，得到化合物6即（反式）‑4‑（乙基‑1R‑胺基）环己基甲酸酯；f、将所述化合物6、Boc酸酐、Et3N以及THF加入至单口瓶中，在N₂保护下，搅拌3 h，浓缩除去THF，再加入乙酸乙酯，混匀后再依次分别用盐酸、饱和饱和NaHCO₃以及水洗涤，有机相干燥，过滤浓缩后，过柱分离，得到化合物7即（反式）‑4‑[乙基‑1R‑胺基（N‑叔丁氧羰基）]环己基甲酸酯；g、将所述化合物7、MeOH、NaOH加入至单口瓶中，反应液室温搅拌3 h，待反应完成后，调pH值至7～8，浓缩除去甲醇，再调pH至1～2，析出大量的白色固体，过滤水洗干燥，得到化合物8即（反式）‑4‑[乙基‑1R‑胺基（N‑叔丁氧羰基）]环己基甲酸；h、将所述化合物8、4‑氨基吡啶、TBTU以及DMF加入至三口瓶中，在N₂保护下，向反应液中缓慢加入二异丙基乙基胺，反应液在室温下搅拌过夜，待反应完成后，浓缩除去DMF，得到棕色粘稠液体，萃取所述棕色粘稠液体，合并有机相，干燥浓缩过柱，得到化合物9即（反式）‑4‑[乙基‑1R‑胺基（N‑叔丁氧羰基）]环己基‑（4‑氨基吡啶）甲酰胺；i、将所述化合物9和二氯甲烷加入至单口瓶中，在0℃下，向反应液中滴加盐酸乙醚溶液，室温搅拌过夜，待反应完成后，浓缩干燥，加入乙酸乙酯，1N NaOH调pH至8，分液，有机相水洗，干燥，过柱子纯化，得到Rho激酶抑制剂Y27632。