[发明专利]制备含1,2,4-三氮唑的吡唑类席夫碱治疗肿瘤的药物

摘要

制备含1,2,4-三氮唑的吡唑类席夫碱治疗肿瘤的药物，其药学上能接受的盐：R₁和R₃各代表脂肪环基、芳香基或5-7元杂环基；R₂代表烷基、烷氧基、C1~C6直连或支链的饱和或不饱和烃基、C3~C7环烷烃、芳香基或5-7元杂环基；芳香基是苯基、取代苯基、萘基或联苯基；其中取代苯基含1-4个取代基，取自卤素、C1~C6支链或支链烷烃、硝基、三氟甲氧基、腈基、羟甲基、三氟甲基或C1~C4烷氧基；5-7元杂环基含有1-3个选自氧、硫或氮的杂原子，被苯基合并，并含有一个或多个选自卤素、C1~C6支链或支链烃基、硝基、氨基、三氟甲氧基、腈基、三氟甲基、C1~C4烷氧基和芳香基的取代基；卤素为氟、氯、溴或碘。

主权项

制备含1,2,4‑三氮唑的吡唑类席夫碱治疗肿瘤的药物，其特征在于： 一类由下述通式（I）表示的含1,2,4‑三氮唑的吡唑类席夫碱或其药学上能接受的盐：其中：R₁和R₃各自独立地代表脂肪环基、芳香基或5‑7元杂环基；R₂代表烷基、烷氧基、C1 ~ C6直连或支链的饱和或不饱和烃基、C3 ~ C7环烷烃、芳香基或5‑7元杂环基；所述的芳香基是苯基、取代苯基、萘基或联苯基；其中所述的取代苯基含1‑4个取代基，该取代基取自卤素、C1 ~ C6支链或支链烷烃、硝基、三氟甲氧基、腈基、羟甲基、三氟甲基或C1 ~ C4烷氧基；所述的5‑7元杂环基含有1‑3个选自氧、硫或氮的杂原子，可被苯基合并，并可含有一个或多个选自卤素、C1 ~ C6支链或支链烃基、硝基、氨基、三氟甲氧基、腈基、三氟甲基、C1 ~ C4烷氧基和芳香基的取代基；所述的卤素为氟、氯、溴或碘；本发明的部分化合物是：3‑[3‑(4‑甲氧基苯基)‑1‑苯甲基‑吡唑‑5‑基]‑4‑苯亚甲基亚胺基‑5‑巯基‑1,2,4‑三唑（I‑1）3‑[3‑(4‑甲氧基苯基)‑1‑苯甲基‑吡唑‑5‑基]‑4‑(2,4‑二氯苯亚甲基)亚胺基‑5‑巯基‑1,2,4‑三唑（I‑2）3‑[3‑(4‑甲氧基苯基)‑1‑苯甲基‑吡唑‑5‑基]‑4‑(4‑羟基‑3,5‑二甲氧基苯亚甲基)亚胺基‑5‑巯基‑1,2,4‑三唑（I‑3）     3‑[3‑(4‑甲氧基苯基)‑1‑苯甲基‑吡唑‑5‑基]‑4‑(3,4,5‑三甲氧基苯亚甲基)亚胺基‑5‑巯基‑1,2,4‑三唑（I‑4）3‑[3‑(4‑甲氧基苯基)‑1‑苯甲基‑吡唑‑5‑基]‑4‑(4‑N,N‑二甲基苯亚甲基)亚胺基‑5‑巯基‑1,2,4‑三唑（I‑5）3‑[3‑(4‑甲氧基苯基)‑1‑苯甲基‑吡唑‑5‑基]‑4‑(4‑硝基苯亚甲基)亚胺基‑5‑巯基‑1,2,4‑三唑（I‑6）3‑[3‑(4‑甲氧基苯基)‑1‑苯甲基‑吡唑‑5‑基]‑4‑(4‑甲氧基苯亚甲基)亚胺基‑5‑巯基‑1,2,4‑三唑（I‑7）3‑[3‑(4‑甲氧基苯基)‑1‑苯甲基‑吡唑‑5‑基]‑4‑(4‑氯苯亚甲基)亚胺基‑5‑巯基‑1,2,4‑三唑（I‑8）3‑[3‑(4‑甲氧基苯基)‑1‑苯甲基‑吡唑‑5‑基]‑4‑(2‑羟基苯亚甲基)亚胺基‑5‑巯基‑1,2,4‑三唑（I‑9）3‑[3‑(4‑甲氧基苯基)‑1‑苯甲基‑吡唑‑5‑基]‑4‑(3‑羟基‑4‑甲氧基苯亚甲基)亚胺基‑5‑巯基‑1,2,4‑三唑（I‑10）3‑[3‑(4‑甲氧基苯基)‑1‑苯甲基‑吡唑‑5‑基]‑4‑(4‑甲基苯亚甲基)亚胺基‑5‑巯基‑1,2,4‑三唑（I‑11）3‑[3‑(4‑甲氧基苯基)‑1‑苯甲基‑吡唑‑5‑基]‑4‑(2‑呋喃基)亚胺基‑5‑巯基‑1,2,4‑三唑（I‑12）3‑[3‑(4‑甲氧基苯基)‑1‑苯甲基‑吡唑‑5‑基]‑4‑(3‑羟基苯亚甲基)亚胺基‑5‑巯基‑1,2,4‑三唑（I‑13）3‑[3‑(4‑甲氧基苯基)‑1‑苯甲基‑吡唑‑5‑基]‑4‑(3,4‑二甲氧基苯亚甲基)亚胺基‑5‑巯基‑1,2,4‑三唑（I‑14）3‑[3‑(4‑甲氧基苯基)‑1‑苯甲基‑吡唑‑5‑基]‑4‑(4‑羟基苯亚甲基)亚胺基‑5‑巯基‑1,2,4‑三唑（I‑15）通式目标化合物（Ⅰ）的制备方法如下：其中R₁、R₂和R₃的定义同前，由中间体（Ⅱ）和二硫化碳、80%水合肼制备中间体化合物（III）时，其中a代表反应条件：可选用的溶剂有甲醇、乙醇、乙腈、二氯甲烷、二甲基亚砜、四氢呋喃或三氯甲烷其中一种；优选乙醇。碱有碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、三乙胺、二乙胺或哌啶；优选氢氧化钾；由中间体化合物（III）与R₃CHO制备目标化合物（I）时，其中b代表反应条件：可选用的溶剂有二氧六环、N,N‑二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙酸、二氯甲烷、甲醇、异丙醇、叔丁醇、乙醇、乙腈或丙酮；优选乙酸；其中，中间体（Ⅱ）的制备的方法，以乙酮类化合物（III）为原料，合成方法如下：如：    3‑[3‑(4‑甲氧基苯基)‑1‑苯甲基‑吡唑‑5‑基]‑4‑苯亚甲基亚胺基‑5‑巯基‑1,2,4‑三唑将0.84 g (15 mmol) 氢氧化钾加入到25 mL乙醇中，搅拌溶解后，加入3.22 g (10 mmol)1‑芳甲基‑3‑(4‑甲氧基苯基)吡唑‑5‑甲酰肼（II‑1），搅拌溶解；搅拌下缓慢滴加0.9 mL (15 mmol) 二硫化碳和5 mL乙醇的混合溶液，继续搅拌4 h，抽滤，滤饼用冰乙醇洗涤三次，乙醚洗涤一次，得到的黄色固体，真空干燥； 将得到的黄色固体和3.12 mL (50 mmol) 80%水合肼加入到反应瓶中，N₂保护下加热至回流，搅拌反应5 h，冷却，倾入冰水混合物中，搅拌下加入1M HCl调节pH = 3，出现大量白色沉淀，静至过滤，滤饼用水洗三次，真空干燥，所得固体用无水乙醇重结晶，得白色固体3‑[3‑(4‑甲氧基苯基)‑1‑苯甲基‑吡唑‑5‑基]‑4‑氨基‑5‑巯基‑1,2,4‑三唑（III‑1）2.95 g，收率78%。