[发明专利]一种可去聚乙二醇化的共装载阿霉素和siRNA载体及其合成方法

摘要

一种可去聚乙二醇化的共装载阿霉素和siRNA载体及其合成方法，先对端甲氧基聚乙二醇进行胱胺化改性，得到胱胺化mPEG；接着利用碳二亚胺法将RAFT聚合链转移剂键接于胱胺化聚乙二醇链端，获得大分子RAFT链转移剂；随后实施RAFT聚合，得到端甲氧基聚乙二醇-聚(N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺)-聚(N-叔丁氧羰基丙烯酰肼)三嵌段共聚物；最后去除保护基(叔丁氧羰基)，得到端甲氧基聚乙二醇-聚(N-(3-二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺)-聚丙烯酰肼三嵌段共聚物。该合成方法原料易得，且反应条件温和，得到的载体中各段聚合物分子量和链长度易控制，载阿霉素后能够自组装成纳米粒、药效高，实现了化疗药物和基因药物的共同装载。

主权项

一种可去聚乙二醇化的共装载阿霉素和siRNA载体的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：1)mPEG大分子RAFT链转移剂的合成：将胱胺化端甲氧基聚乙二醇溶于无水有机溶剂中，然后在氮气氛保护下向其中加入带一个羧基的RAFT链转移剂、4‑二甲氨基吡啶以及二环己基碳二亚胺，再在室温反应24小时～72小时，得到反应液；向反应液中加入冷乙醚使反应液中析出固体，将反应液中的固体分离后收集，即得mPEG大分子RAFT链转移剂；其中，胱胺化端甲氧基聚乙二醇、带一个羧基的RAFT链转移剂、4‑二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺的摩尔比为1：(2～20)：1：(4～40)；2)mPEG‑S‑S‑PDMAPMA‑CTA的合成：将mPEG大分子RAFT链转移剂、N‑(3‑二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺和引发剂溶于无水无氧有机溶剂中，然后于60℃～65℃反应24小时～48小时，得到反应液；反应液经浓缩后用冷乙醚沉淀，再将沉淀分离并真空干燥，得到mPEG‑S‑S‑PDMAPMA‑CTA；其中，mPEG大分子RAFT链转移剂和N‑(3‑二甲胺丙基)甲基丙烯酰胺的摩尔比为10：(100～600)；3)N‑叔丁氧羰基丙烯酰肼的合成：将叔丁氧羰基肼溶于0℃～4℃的水中，然后在搅拌下滴加丙烯酰氯有机溶液，同时调节pH值至8～9，并在室温反应4小时～10小时，最后将得到的产物用二氯甲烷萃取、重结晶并真空干燥，得到N‑叔丁氧羰基丙烯酰肼；其中，叔丁氧羰基肼与丙烯酰氯有机溶液中的丙烯酰氯的摩尔比为1:1.1；4)mPEG‑S‑S‑PDMAPMA‑PBocAAH‑CTA的合成：将mPEG‑S‑S‑PDMAPMA‑CTA、N‑叔丁氧羰基丙烯酰肼和引发剂溶于无水无氧有机溶剂中，然后于60℃～65℃反应24小时～48小时，得到反应液；反应液经浓缩后用冷乙醚沉淀，再将沉淀分离并真空干燥，得到mPEG‑S‑S‑PDMAPMA‑PBocAAH‑CTA；其中，mPEG‑S‑S‑PDMAPMA‑CTA与N‑叔丁氧羰基丙烯酰肼的摩尔比为5：(100～500)；5)将mPEG‑S‑S‑PDMAPMA‑PBocAAH‑CTA上的叔丁氧羰基保护基脱除，即得到可去聚乙二醇化的共装载阿霉素和siRNA载体。