[发明专利]一种适用于BRD4蛋白抑制剂的筛选模型

摘要

本发明涉及一种适用于BRD4蛋白抑制剂的虚拟筛选方法。基于活性位点周围配体亲脂性原子和蛋白极性原子的分布建立了蛋白-抑制剂相互作用模型(1个氢键受体，3个疏水中心)，并利用这种模型进行虚拟筛选，发现了多个已知结构的BRD4抑制剂。这种方法能够大大缩小BRD4抑制剂的搜寻范围，具有加快抑制剂发现的重要作用，对于节约研发成本和提高研发效率具有重要意义。

主权项

一种适用于BRD4蛋白抑制剂的虚拟筛选方法，具体步骤包括：(1)获得多个现有BRD4抑制剂的晶体复合物结构，并通过分子叠合算法将所有晶体结构置于同一坐标体系下；(2)以抑制剂的重心为坐标中心定义12埃米范围内的氨基酸为参与蛋白‑抑制剂相互作用的结合位点残基。(3)利用Ludi方法探测所有晶体复合物中结合位点残基周围抑制剂的亲脂性原子的分布，并以实心圆点(疏水中心)在三维空间进行描述分布范围，实心圆点间的密度为1埃米；(4)利用Ludi方法探测所有晶体复合物中结合位点残基中极性原子的分布，并定义这些原子为氢键作用位点，并在步骤(3)所采用的坐标体系下以实心圆点描述氢键位点的实际坐标，以箭头描述氢键的方向；(5)利用基于密度的方法，对步骤(3)和步骤(4)中的实心圆点和箭头进行聚类，以各聚类中心用于描述活性位点亲脂性和极性原子分布，得到蛋白‑抑制剂相互作用的模型，模型中各聚类中心的相对空间位置如图1所示；(6)利用步骤(5)得到的相互作用模型对免费或者商业多样性分子库中的化合物进行虚拟筛选，以与模型匹配程度较高的化合物作为虚拟筛选的命中分子。(7)利用实验方法对步骤(6)中筛选得到的部分分子进行生物活性测试。