[发明专利]天然产物生物碱Aaptamine的制备方法

摘要

本发明为一种天然产物生物碱Aaptamine的制备方法，包括如下步骤：(1)6,7-二甲氧基-1-甲基异喹啉经二氧化硒氧化制备6,7-二甲氧基异喹啉-1-甲醛；(2)在碱性条件下6,7-二甲氧基异喹啉-1-甲醛与硝基甲烷反应发生加成反应制备1-(6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)-2-硝基乙醇；(3)1-(6,7-二甲氧基异喹啉-1-基)-2-硝基乙醇在DMAP催化作用下与乙酸酐酰化后发生消除制备(E)-6,7-二甲氧基-1-(2-硝基烯)异喹啉；(4)(E)-6,7-二甲氧基-1-(2-硝基烯)异喹啉在浓硝酸-浓硫酸条件下发生硝化反应制备(E)-6,7-二甲氧基-8-硝基-1-(2-硝基烯)异喹啉；(5)(E)-6,7-二甲氧基-8-硝基-1-(2-硝基烯)异喹啉经铁粉还原发生关环制备生物碱Aaptamine。

主权项

一种天然产物生物碱Aaptamine的制备方法，其特征为包括以下步骤：(1).6,7‑二甲氧基异喹啉‑1‑甲醛的制备将二氧化硒溶解在1,4‑二氧六环中，在95～100℃下滴加6,7‑二甲氧基‑1‑甲基异喹啉的1,4‑二氧六环溶液，滴毕继续加热回流反应2小时，然后过滤，脱溶，用二氯甲烷溶解后水洗，有机相干燥后脱溶柱层析提纯即得纯品6,7‑二甲氧基异喹啉‑1‑甲醛；反应物的摩尔比为：6,7‑二甲氧基‑1‑甲基异喹啉︰SeO₂＝1︰(1.1–1.4)；(2).1‑(6,7‑二甲氧基异喹啉‑1‑基)‑2‑硝基乙醇的制备–5～10℃下，将6,7‑二甲氧基异喹啉‑1‑甲醛加入到脂肪醇与醚的混合溶剂使其溶解，然后加入硝基甲烷，最后加入碱，反应时间为2–4小时，反应完毕后加水稀释，乙酸乙酯萃取，干燥脱溶后得到1‑(6,7‑二甲氧基异喹啉‑1‑基)‑2‑硝基乙醇，所得固体用乙醚洗涤即得到纯品；反应物的摩尔比为：6,7‑二甲氧基异喹啉‑1‑甲醛︰碱︰硝基甲烷＝1︰(0.05–0.1)︰(1.5–2.0)；所述的混合溶剂的组成为体积比脂肪醇︰醚类溶剂＝1︰(1–3)；(3).(E)‑6,7‑二甲氧基‑1‑(2‑硝基烯)异喹啉的制备室温下，将1‑(6,7‑二甲氧基异喹啉‑1‑基)‑2‑硝基乙醇(3)加入到溶剂中，再加入乙酸酐和4‑二甲氨基吡啶(DMAP)，在0～30℃下反应5min，水洗，并用二氯甲烷萃取，有机相合并干燥，脱溶得到(E)‑6,7‑二甲氧基‑1‑(2‑硝基烯)异喹啉，柱层析提纯得纯品；摩尔比为：1‑(6,7‑二甲氧基异喹啉‑1‑基)‑2‑硝基乙醇︰DMAP︰乙酸酐＝1︰(0.04–0.4)︰(1.1–1.5)；(4).(E)‑6,7‑二甲氧基‑8‑硝基‑1‑(2‑硝基烯)异喹啉(5)的制备将上步得到的化合物溶解于浓硫酸中，在0～30℃下滴加浓硝酸‑浓硫酸混合液，完毕后调节pH＝9–10，用二氯甲烷萃取水相，有机相用水洗后干燥，脱去溶剂后得到(E)‑6,7‑二甲氧基‑8‑硝基‑1‑(2‑硝基烯)异喹啉；柱层析提纯得到纯品；物料摩尔比为：(E)‑6,7‑二甲氧基‑1‑(2‑硝基烯)异喹啉︰浓硝酸＝1︰1；混合液中体积比：浓硝酸︰浓硫酸＝1︰(2–10)；(5).Aaptamine的制备氮气或氩气保护下，将铁粉、乙酸、乙醇及(E)‑6,7‑二甲氧基‑8‑硝基‑1‑(2‑硝基烯)异喹啉加入体系，搅拌2小时后加热至80～90℃继续反应0.5～1小时，完毕后先用磁铁将过量的铁粉去除，采取用减压蒸馏方式蒸出乙醇和乙酸，然后加入三氯甲烷、碳酸氢钠，固液分离后脱去溶剂后得到Aaptamine；物料摩尔比为：(E)‑6,7‑二甲氧基‑8‑硝基‑1‑(2‑硝基烯)︰铁粉＝1︰25；每mmol(E)‑6,7‑二甲氧基‑8‑硝基‑1‑(2‑硝基烯)异喹啉加25mL乙酸、25mL乙醇。