[发明专利]新磷酸酯化合物、其制备方法及含有它们的药物组合物

摘要

本发明涉及新磷酸酯化合物、其制备方法及含有它们的药物组合物，尤其涉及式(I)化合物：其中X、Y、A₁、A₂、R_a、R_b、R_c、R_d、R₃、R₄、T和R₅如说明书中所定义。

主权项

式(I)的磷酸酯化合物、其对映异构体和非对映异构体、以及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐：其中：◆X和Y表示碳原子或氮原子，应当理解它们可以不同时代表两个碳原子或者两个氮原子，◆A₁和A₂与载有它们的原子一起形成任选取代的由5、6或7个环成员构成的芳香或者非芳香杂环Het，除X或Y表示的氮原子之外，其可含有独立选自氧、硫和氮的1‑3个杂原子，应该理解：所讨论的氮可被代表氢原子、直链或支链(C₁‑C₆)烷基基团或者基团‑C(O)‑O‑Alk的基团取代，其中Alk是直链或支链(C₁‑C₆)烷基基团，或者A₁和A₂各自独立地表示氢原子、直链或支链(C₁‑C₆)多卤代烷基、直链或支链(C₁‑C₆)烷基基团或环烷基，◆T表示氢原子、任选地被1‑3个卤素原子取代的直链或支链(C₁‑C₆)烷基基团、基团(C₁‑C₄)烷基‑NR₁R₂或基团(C₁‑C₄)烷基‑OR₆，◆R₁和R₂各自独立地表示氢原子或者直链或支链的(C₁‑C₆)烷基基团，或者R₁和R₂与载有它们的氮原子一起形成杂环烷基，◆R₃表示直链或支链(C₁‑C₆)烷基基团、直链或支链(C₂‑C₆)烯基基团、直链或支链(C₂‑C₆)炔基基团、环烷基基团、(C₃‑C₁₀)环烷基‑(C₁‑C₆)烷基基团，其中烷基部分是直链或支链的，杂环烷基基团、芳基基团或杂芳基基团，应该理解：上述基团或者其可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘代的，◆R₄表示芳基基团、杂芳基基团、环烷基基团或者直链或支链(C₁‑C₆)烷基基团，应该理解：上述基团或者其可能的取代基的一个或多个碳原子可以是氘代的，◆R₅表示氢原子或卤素原子、直链或支链(C₁‑C₆)烷基基团或者直链或支链(C₁‑C₆)烷氧基基团，◆R₆表示氢原子或者直链或支链(C₁‑C₆)烷基基团，◆R_a、R_b、R_c和R_d各自独立地表示R₇、卤素原子、直链或支链(C₁‑C₆)烷氧基基团、羟基基团、直链或支链(C₁‑C₆)多卤代烷基基团、三氟甲氧基基团、‑NR₇R₇'、硝基、R₇‑CO‑(C₀‑C₆)烷基‑、R₇‑CO‑NH‑(C₀‑C₆)烷基‑、NR₇R₇'‑CO‑(C₀‑C₆)烷基‑、NR₇R₇'‑CO‑(C₀‑C₆)烷基‑O‑、R₇‑SO₂‑NH‑(C₀‑C₆)烷基‑、R₇‑NH‑CO‑NH‑(C₀‑C₆)烷基‑、R₇‑O‑CO‑NH‑(C₀‑C₆)烷基‑、杂环烷基基团，或者(R_a、R_b)、(R_b、R_c)或(R_c、R_d)中的取代基对之一与载有它们的碳原子一起形成由5‑7个环成员构成的环，其可含有1‑2个选自氧和硫的杂原子，也应该理解：上面所定义的环的一个或多个碳原子可以是氘代的或者被1‑3个选自卤素以及直链或支链(C₁‑C₆)烷基的基团取代，◆R₇和R₇'各自独立地表示氢、直链或支链(C₁‑C₆)烷基、直链或支链(C₂‑C₆)烯基、直链或支链(C₂‑C₆)炔基、芳基或杂芳基，或者R₇和R₇'与载有它们的氮原子一起形成由5‑7个环成员构成的杂环，式(I)化合物是如下的：其中包含的至少一个碳原子被下述一种磷酸酯基团取代：‑OPO(OM)(OM')、‑OPO(OM)(O^‑M₁⁺)、‑OPO(O^‑M₁⁺)(O^‑M₂⁺)、‑OPO(O^‑)(O^‑)M₃²⁺、‑OPO(OM)(O[CH₂CH₂O]_nCH₃)、或‑OPO(O^‑M₁⁺)(O[CH₂CH₂O]_nCH₃)，其中M和M'各自独立地表示氢原子、直链或支链(C₁‑C₆)烷基、直链或支链(C₂‑C₆)烯基、直链或支链(C₂‑C₆)炔基、由5或6个环成员构成的环烷基或杂环烷基，并且M₁⁺和M₂⁺各自独立地表示药学上可接受的一价阳离子，且M₃²⁺表示药学上可接受的二价阳离子，且n是1‑5的整数，应该理解：‑“芳基”意指苯基、萘基、联苯基或茚基基团，‑“杂芳基”意指由5‑10个环成员组成的任何单环或二环基团，其含有至少一个芳香基团，并包含1‑4个选自氧、硫和氮(包括季氮)的杂原子，‑“环烷基”意指含有3‑10个环成员的任何非芳香的单环或二环碳环基团，‑“杂环烷基”意指由3‑10个环成员构成且包含选自氧、硫、SO、SO₂和氮的1‑3个杂原子的任何非芳香的单环或二环稠合或螺接的基团，所定义的芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基基团以及基团烷基、烯基、炔基和烷氧基可以被1‑3个基团取代，所述基团选自任选取代的直链或支链(C₁‑C₆)烷基、(C₃‑C₆)螺环、任选取代的直链或支链(C₁‑C₆)烷氧基、(C₁‑C₆)烷基‑S‑、羟基、氧代(或者N‑氧化物，适当的话)、硝基、氰基、‑COOR'、‑OCOR'、NR'R″、直链或支链(C₁‑C₆)多卤代烷基、三氟甲氧基、(C₁‑C₆)烷基磺酰基、卤素、任选取代的芳基、杂芳基、芳基氧基、芳基硫基、环烷基、杂环烷基，其任选被一个或多个卤素原子或烷基基团取代，应该理解：R'和R″各自独立地表示氢原子或者任选取代的直链或支链(C₁‑C₆)烷基基团，式(I)中定义的Het基团可以被1‑3个选自直链或支链(C₁‑C₆)烷基、羟基、直链或支链(C₁‑C₆)烷氧基、NR₁'R₁"和卤素的基团取代，应该理解：如对上述基团R'和R″那样定义R₁'和R₁"。