[发明专利]一种土拉霉素残留标示物的合成方法

摘要

本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种土拉霉素残留标示物，名称为3-脱克拉定糖-9-脱氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-同型红霉素A的化学合成方法。本发明的特征是，以红霉素A(E)肟为原料，经过贝克曼重排反应得到红霉素A6,9-亚胺醚，经硼氢化钠还原即得氮红霉素，然后在酸性条件下水解脱掉克拉定糖得到3-脱克拉定糖-9-脱氧-9-二氢-9a-氮杂-9a-同型红霉素A粗品，经反复重结晶后制得其纯品，HPLC纯度达99.5％以上。本发明工艺简便，反应产率高，产品纯度高，可以作为土拉霉素残留标示物的标准物质候选物。

主权项

一种土拉霉素残留标示物，名称为3‑脱克拉定糖‑9‑脱氧‑9‑二氢‑9a‑氮杂‑9a‑同型红霉素A的化学合成方法，其特征在于如下步骤：(1)在反应器中依次加入红霉素A(E)肟，碳酸氢钠以及丙酮‑水的混合溶液，在‑15℃～15℃下搅拌溶解，滴加对甲苯磺酰氯，反应完毕后用20％氢氧化钠溶液调pH至10～12，过滤，得产物红霉素A6,9‑亚胺醚；(2)将步骤(1)所得产物，与溶剂和还原剂在‑20℃～25℃下混合，在此温度下搅拌反应；反应完全后加入有机酸或无机酸进行水解1h，得氮红霉素；(3)将步骤(2)所得产物溶于甲醇、丙酮或水中，于‑5℃～30℃下搅拌溶解，加入盐酸或硫酸，搅拌反应2‑12h，反应完毕后用20％氢氧化钠调节溶液pH至碱性，用二氯甲烷萃取3次，收集滤液，浓缩，得3‑脱克拉定糖‑9‑脱氧‑9‑二氢‑9a‑氮杂‑9a‑同型红霉素A；(4)将步骤(3)所得产物，用混合有机溶剂重结晶3～5次，真空干燥箱中干燥后即得高纯度3‑脱克拉定糖‑9‑脱氧‑9‑二氢‑9a‑氮杂‑9a‑同型红霉素A；其中：步骤(1)所述红霉素A(E)肟、磺酰化试剂、碳酸氢钠摩尔比为1:1.5:5；反应时间为3h；步骤(2)所述还原剂为硼氢化钠或硼氢化钾，反应时间10～14h，酸为10％硫酸，盐酸或柠檬酸；步骤(3)所述盐酸或硫酸的浓度为2～8mol/L，反应时间为4～8h；步骤(4)中重结晶所用混合有机溶剂为丙酮与石油醚，体积比为3：1～8:1。