[发明专利]一种2-((4R, 6S)-6-取代甲基-2-取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法

摘要

本发明涉及一种2-((4R,6S)-6-取代甲基-2-取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯的制备方法。本发明利用取代乙烯和3,3-二烷氧基丙酸酯或3-烷氧基丙烯酸酯，在路易斯酸催化下制备2-((4R,6S)-6-取代甲基-2-酯基甲基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯；然后通过水解开环、保护成环制得2-((4R,6S)-6-氯甲基-2-取代苯基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸乙酯，再次水解开环并与羰基化合物Ⅹ或其缩二醇Ⅺ成环保护，得2-((4R,6S)-6-取代甲基-2-取代基-1,3-二氧六环-4-基)乙酸酯。本发明利用六元环椅式结构平伏键的稳定形式构建手性中心，不另外使用手性辅助剂。本发明原料易得，反应流程短，并且避免了羰基的不对称还原，不使用易燃易爆还原剂，简便且环保，适合于规模化工业生产。

主权项

一种2‑((4R,6S)‑6‑取代甲基‑2‑取代基‑1,3‑二氧六环‑4‑基)乙酸酯的制备方法，包括步骤如下：(1)2‑((4R,6S)‑6‑取代甲基‑2‑酯基甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑基)乙酸酯(Ⅰa)的合成在非质子极性溶剂中，使取代乙烯(VI)与3,3‑二烷氧基丙酸酯(VII)或3‑烷氧基丙烯酸酯(VIII)在路易斯酸性催化剂作用下于10‑100℃反应，生成式Ⅰa的2‑((4R,6S)‑6‑取代甲基‑2‑酯基甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑基)乙酸酯；该化合物重结晶后可直接用于他汀类药物的制备；(2)生成2‑((4R,6S)‑6‑氯甲基‑2‑取代苯基‑1,3‑二氧六环‑4‑基)乙酸乙酯(Ⅰb)并纯化在溶剂中，使2‑((4R,6S)‑6‑取代甲基‑2‑酯基甲基‑1,3‑二氧六环‑4‑基)乙酸酯(Ⅰa)在质子酸催化作用下，10‑80℃反应0.5‑8小时，水解开环,用亚硫酸氢钠水溶液洗涤除去生成的2‑甲酰基乙酸酯，分层，得到粗品3R,5S‑6‑取代基‑3,5‑二羟基正己酸酯的有机溶剂溶液，然后与取代苯甲醛Ⅸ，在质子酸催化作用下加热回流成环；用亚硫酸氢钠水溶液洗涤除去过量的取代苯甲醛Ⅸ，有机相干燥，过滤，回收溶剂，甲基叔丁醚重结晶，得到高光学纯度的2‑((4R,6S)‑6‑氯甲基‑2‑取代苯基‑1,3‑二氧六环‑4‑基)乙酸乙酯(Ⅰb)；(3)2‑((4R,6S)‑6‑取代甲基‑2‑取代基‑1,3‑二氧六环‑4‑基)乙酸酯(Ⅰc)的合成在溶剂中，使2‑((4R,6S)‑6‑氯甲基‑2‑取代苯基‑1,3‑二氧六环‑4‑基)乙酸乙酯(Ⅰb)在质子酸催化作用下，于10‑80℃反应0.5‑8小时，水解开环。用亚硫酸氢钠水溶液洗涤除去开环生成的取代苯甲醛Ⅸ，分层，得到高光学纯度的3R,5S‑6‑取代基‑3,5‑二羟基正己酸酯溶液，然后与羰基化合物Ⅹ或其缩二醇Ⅺ，在质子酸催化作用下成环反应。亚硫酸氢钠水溶液洗涤除去过量的羰基化合物Ⅹ或其缩二醇Ⅺ，有机相干燥，过滤，回收溶剂，减压蒸馏得到高光学纯度的2‑((4R,6S)‑6‑取代甲基‑2‑取代基‑1,3‑二氧六环‑4‑基)乙酸酯(Ⅰc)；反应路线如下：其中：R₁为Cl‑，Br‑，I‑，Me₃SiO‑，CH₃SO₃‑R₂为CH₃‑，CH₃CH₂‑，R₃，R₄为H，C₁‑‑C₄烷基或R₅为CH₃‑，CH₃CH₂‑或其它C₃‑C₄的烷基R₆为Cl‑，‑NO₂(邻位、间位或对位)R为CH₃‑，CH₃CH₂‑。