[发明专利]一种氘代核苷亚磷酰胺单体的合成方法

摘要

本发明公开了一种氘代核苷亚磷酰胺单体的合成方法。本发明的技术方案要点为一种氘代核苷亚磷酰胺单体的合成方法，包括以下步骤胸苷3’‑羟基的氧化，5’‑DMT‑3’‑羰基‑胸苷的氘代还原和5’‑DMT‑3’‑氘代‑胸苷的亚磷酰化。本发明使用5’‑DMT‑胸苷原料合成氘代核苷亚磷酰胺单体，原料易得，简化合成步骤，适用于规模生产，使用固相氧化剂氧化5’‑DMT‑胸苷，得到关键中间体5’‑DMT‑3’‑羰基‑胸苷产品纯度高，避免了柱层析分离过程，提高了产品纯度，降低了生产成本，使用硼氘化钠在低温下还原5’‑DMT‑3’‑羰基‑胸苷能够立体选择性地生成5’‑DMT‑3’‑氘代‑胸苷，反应具有高氘代收率，可直接用于下一步反应。

主权项

一种氘代胸苷亚磷酰胺单体的合成方法，其特征在于包括以下步骤：（1）胸苷3’‑羟基的氧化在反应釜中投入溶剂二氯甲烷、5’‑DMT‑胸苷和固相氧化剂，室温搅拌反应12h，过滤除去固相氧化剂，蒸干溶剂得粗产物，将粗产物溶于乙酸乙酯，使用饱和食盐水洗涤，有机相使用无水硫酸钠干燥后，蒸干溶剂得到产物5’‑DMT‑3’‑羰基‑胸苷，其中固相氧化剂为负载有氯铬酸吡啶嗡盐PCC的柱层析硅胶，该固相氧化剂通过在反应釜中加入溶剂二氯甲烷、氯铬酸吡啶嗡盐PCC和200‑300目柱层析硅胶于室温下搅拌3h，然后减压蒸馏除去溶剂二氯甲烷得到；（2）5’‑DMT‑3’‑羰基‑胸苷的氘代还原在反应釜中投入溶剂氘代甲醇、5’‑DMT‑3’‑羰基‑胸苷和硼氘化钠，于‑10℃温度搅拌反应10h，过滤除去不溶物，蒸干溶剂制得粗产物，粗产物使用石油醚‑乙酸乙酯柱层析分离得到产物5’‑DMT‑3’‑氘代‑胸苷；（3）5’‑DMT‑3’‑氘代‑胸苷的亚磷酰化在氮气保护下向反应釜中加入溶剂二氯甲烷、5’‑DMT‑3’‑氘代‑胸苷、N,N‑二异丙基乙基胺和2‑氰乙基N,N‑二异丙基氯代亚磷酰胺，室温反应2h，加蒸干溶剂，氮气保护下使用正己烷‑乙酸乙酯柱层析得到产物氘代胸苷亚磷酰胺单体。