[发明专利]（Z）-2-(5-二氯磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酰氯的制备方法

摘要

（Z）-2-(5-二氯磷酰氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚胺基乙酰氯的制备方法。本发明公开了一种头孢洛林酯侧链ATDE-Cl的制备方法，该方法包括肟化反应、脱水反应、氨化反应、环合反应、水解反应、酰氯化反应六个步骤，反应步骤短，所用原料易获得，收率高，并且制备得到头孢洛林酯的含量在93％以上，符合药用中间体的要求，能够满足头孢洛林酯生产的需要。同时本发明所述制备方法成本低，能够为企业创造可观的经济效益。

主权项

(Z)‑2‑(5‑二氯磷酰氨基‑1,2,4‑噻二唑‑3‑基)‑2‑乙氧亚胺基乙酰氯的制备方法，其特征在于，包括以下操作步骤：A.肟化反应将氰基乙酰胺和乙酸加入到水中，搅拌，控温‑5～0℃，在2‑3小时内，加入亚硝酸酸钠，加完反应1小时，然后升温至50‑60℃反应2小时；将所得反应液降温至8‑12℃，加入液碱调节pH值为7‑8，随后升温至50‑60℃，加入硫酸二乙酯，用时2‑3小时，加完后控温50‑60℃反应2小时；将所得反应液降温至8‑12℃，搅拌1小时，抽滤，滤饼用冰水洗涤、抽干，在65‑75℃条件下真空干燥，得到1‑氰基‑1‑乙氧亚氨基乙酰胺；B.脱水反应将三氯氧磷以及步骤A所得1‑氰基‑1‑乙氧亚氨基乙酰胺加入到甲苯中，搅拌，控温100‑110℃，回流反应8小时，所得反应液备用；将所得反应液加入到不超过5℃的水中进行水洗，加入过程控制反应液温度≤5℃，加完后静置，分离甲苯相，再加入不超过5℃的水进行水洗、静置，分离含有2‑乙氧亚氨基丙二腈的甲苯相备用；C.氨化反应将步骤B得到的含有2‑乙氧亚氨基丙二腈的甲苯相加入到25％的氨水中，加入过程控制反应液温度≤10℃，控温‑10～10℃，反应48小时；将反应48小时后的反应液抽滤，滤饼用5％的氯化钠水溶液进行洗涤，常温条件下真空干燥，得到1‑氨基‑1‑亚氨基‑2‑乙氧亚氨基丙腈；D.环合反应向甲醇中加入步骤C所得1‑氨基‑1‑亚氨基‑2‑乙氧亚氨基丙腈，搅拌，加入液溴，用时2‑3小时，加入过程控制反应液温度≤10℃，加完后控温‑10～10℃，反应2小时；向所得反应液中加入甲醇钠调节pH值为7.0‑8.0，然后加入硫氰酸钾，在加入硫氰酸钾的过程中通过加入甲醇钠控制反应液pH值为7.0‑8.0，同时控制反应液的温度≤10℃，硫氰酸钾加完后控温‑10～10℃，反应2小时；将所得反应液降温至‑10～0℃，保持1小时，抽滤，滤饼水洗，50‑60℃干燥，得到(Z)‑2‑(5‑氨基‑1,2,4‑噻二唑‑3‑基)‑2‑乙氧亚氨基乙腈；E.水解反应向水中加入氢氧化钠、甲醇、25％的双氧水，混合均匀，随后加入步骤D得到的(Z)‑2‑(5‑氨基‑1,2,4‑噻二唑‑3‑基)‑2‑乙氧亚氨基乙腈，用时4‑6小时，加入过程控制反应液温度≤10℃，加完后控温0‑10℃，反应18小时；反应18小时后，再次加入氢氧化钠，控温50‑60℃，反应10小时；将反应液降温至10‑20℃，加入浓盐酸调节pH值为7，随后加入活性炭进行脱色，抽滤，滤液控温10‑20℃，加浓盐酸调节pH值为0.7，然后控温‑5～5℃，搅拌3小时，抽滤，滤饼用10℃以下的水进行洗涤，在50‑60℃条件下进行真空干燥，得到(Z)‑2‑(5‑氨基‑1,2,4‑噻二唑‑3‑基)‑2‑乙氧亚氨基乙酸；F.酰氯化反应向甲基叔丁基醚、石油醚的混合溶剂中加入步骤E得到的(Z)‑2‑(5‑氨基‑1,2,4‑噻二唑‑3‑基)‑2‑乙氧亚氨基乙酸，随后加入五氯化磷，加入过程控制反应液温度≤5℃，加完后控温0‑5℃，反应6小时；向反应液中加水，加入过程控制反应液温度≤5℃，加完后控温0‑5℃，反应1小时；抽滤，滤饼用石油醚洗涤，在40‑50℃真空干燥，得到(Z)‑2‑(5‑二氯磷酰氨基‑1,2,4‑噻二唑‑3‑基)‑2‑乙氧亚胺基乙酰氯。