[发明专利]一种抗炎环肽Cyclosquamosin D的化学合成方法

摘要

本发明涉及环(亮氨酰-丝氨酰-酪胺酰-酪胺酰-脯氨酰-甘氨酰-甘氨酰-缬氨酰)肽的一种合成方法。主要合成步骤：a.将Fmoc-Val-OH引入到2-氯三苯甲基氯树脂后，利用Fomc氨基酸保护与哌啶脱Fmoc保护策略，固相合成直链八肽NH2-Leu-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Tyr(tBu)-Pro-Gly-Gly-Val-COOH。b.利用PyBOP/HOBt/DIPEA体系对得到的直链肽进行液相环合，再利用TFA/DCM(1∶4)脱去叔丁基保护即可得到目标环(亮氨酰-丝氨酰-酪胺酰-酪胺酰-脯氨酰-甘氨酰-甘氨酰-缬氨酰)肽。本发明具有有效的提高产物的成功率和收率，降低合成的成本的优点。

主权项

环(亮氨酰‑丝氨酰‑酪胺酰‑酪胺酰‑脯氨酰‑甘氨酰‑甘氨酰‑缬氨酰)肽的合成方法包括以下步骤：(1)将N‑芴甲氧羰基缬氨酸溶解在二氯甲烷中，加入2‑氯三苯甲基氯树脂，N，N‑二异丙基乙胺，室温搅拌反应1h，生成的N‑芴甲氧羰基缬氨酸‑2‑氯三苯甲酯经过20％的哌啶脱保护得到缬氨酸‑2‑氯三苯甲酯树脂。(2)将N‑芴甲氧羰基甘氨酸加入到缬氨酸‑2‑氯三苯甲酯树脂溶液中，室温搅拌，再加入二环己基碳二亚胺，1‑羟基苯并三唑和N，N‑二甲基甲酰胺，反应4h，得到N‑芴甲氧羰基甘氨酰‑缬氨酸‑2‑氯三苯甲酯树脂，该产物再经过20％的哌啶脱保护得到甘氨酰‑缬氨酸‑2‑氯三苯甲酯树脂。后面的6个氨基酸按相同的方法依次反应生成带有直链八肽的树脂，亮氨酰‑丝氨酰(叔丁基)‑酪胺酰(叔丁基)‑酪胺酰(叔丁基)‑脯氨酰‑甘氨酰‑甘氨酰‑缬氨酸‑2‑氯三苯甲酯树脂。(3)将亮氨酰‑丝氨酰(叔丁基)‑酪胺酰(叔丁基)‑酪胺酰(叔丁基)‑脯氨酰‑甘氨酰‑甘氨酰缬氨酸‑2‑氯三苯甲酯树脂用乙酸/三氟乙酸/二氯甲烷1∶2∶16脱去2‑氯三苯甲基氯树脂，得到直链八肽亮氨酰‑丝氨酰(叔丁基)‑酪胺酰(叔丁基)‑酪胺酰(叔丁基)‑脯氨酰‑甘氨酰‑甘氨酰‑缬氨酸。(4)将直链八肽亮氨酰‑丝氨酰(叔丁基)‑酪胺酰(叔丁基)‑酪胺酰(叔丁基)‑脯氨酰‑甘氨酰‑甘氨酰‑缬氨酸溶于二氯甲烷，加入六氟磷酸苯并三唑‑1‑基‑氧基三吡咯烷基，1‑羟基苯并三唑和二异丙基乙胺，冰浴下搅拌反应，生成环(亮氨酰‑丝氨酰(叔丁基)‑酪胺酰(叔丁基)‑酪胺酰(叔丁基)‑脯氨酰‑甘氨酰‑甘氨酰‑缬氨酰)肽。(5)将环(亮氨酰‑丝氨酰(叔丁基)‑酪胺酰(叔丁基)‑酪胺酰(叔丁基)‑脯氨酰‑甘氨酰‑甘氨酰‑缬氨酰)肽，在TFA/DCM(1∶4)作用下脱去保护基得到环肽Cyclosquamosin D。