[发明专利]一种基于读数和距离分布的基因组Denovo序列拼接方法有效

专利信息
申请号: 201410482300.8 申请日: 2014-09-19
公开(公告)号: CN104200133B 公开(公告)日: 2017-03-29
发明(设计)人: 王建新;罗军伟;李敏 申请(专利权)人: 中南大学
主分类号: G06F19/18 分类号: G06F19/18
代理公司: 长沙正奇专利事务所有限责任公司43113 代理人: 马强
地址: 410083 湖南*** 国省代码: 湖南;43
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摘要: 发明公开了一种基于读数和距离分布的基因组De novo序列拼接方法,采用De Bruijn图存储读数之间的重叠关系,基于读数分布提出了一种新的打分函数用在contig构建、scaffolding和填充空白区域等步骤。该打分函数充分考虑了测序深度,k‑mer频次以及在复杂重复区中insertsize的偏移。本发明简单易用,在不同的模拟和真实测序数据上表现出良好的拼接结果,较其他序列拼接方法具有更高的连续性和完整性。
搜索关键词: 一种 基于 读数 距离 分布 基因组 denovo 序列 拼接 方法
【主权项】:
一种基于读数和距离分布的基因组De novo序列拼接方法,其特征在于,包括以下步骤:1)输入双端读数文库,构建初始De Bruijn图,并对初始De Bruijn图进行优化;对所述初始De Bruijn图进行优化的方法为:首先De Bruijn图中的简单路径合并为一个结点;简单路径是指一个路径中起始结点的出度为1,最终结点的入度为1,并且所有中间结点的出度和入度均为1;删除初始De Bruijn图中长度小于2*k,并且出度或入度为0的结点;2)以De Bruijn图为基础,选择种子序列,并利用打分函数对候选扩展序列进行打分,选择得分最高的候选扩展序列与种子序列合并,并继续进行扩充,直到结束条件为止,扩展后的每个种子序列即为一条contig,所有的contig构成一个contig集合;contig集合构建的具体步骤为:2A)将初始De Bruijn图中结点长度大于双端读数文库insertsize的结点为种子序列,以所述种子序列的前驱结点和后继结点为候选扩展序列;其中,insertsize为双端读数文库中每对读数之间的间距;2B)如果候选扩展序列的长度小于minLen,则以该候选扩展序列为起点,采取深度优先遍历方法,抽取出所有长度大于minLen的子路径,每个子路径对应于一个二级候选扩展序列,对所有的二级候选扩展序列打分,并以最高分作为候选扩展序列的得分值;minLen取值为2*k;2C)针对一个种子序列ss和一个候选扩展序列ec,采用公式F(ss,ec)=RM(ss,ec)MC(ss,ec)计算ec的得分值,其中RM是匹配上ss和ec的双端读数的相对值;由匹配上的双端读数得到一个距离集合,MC用于衡量该距离集合和整体insertsize分布的偏移大小;如果在ec中的实际存在读数个数不符合二项式分布B(minLen,p),则将所述ec的得分值减去一个罚分值其中a是罚分系数,b为ec中的k‑ mer平均频次与读数文库中的k‑mer平均频次的比值;re是在ec中实际存在的读数个数,p是读数出现在读数文库中的概率;2D)如果一个种子序列只有一个候选扩展序列,则将该候选扩展序列直接合并到种子序列中;如果一个种子序列存在多个候选扩展序列,并且得分最高的两个候选扩展序列得分值都大于0.7或者相差小于0.2,或者没有候选扩展序列,则扩展终止,否则把得分最高的候选扩展序列合并到种子序列中去;迭代地对种子序列进行左右扩展,直到达到上述的扩展终止条件,最终的种子序列作为一条contig加入到contig集合中;2E)当扩展完所有的种子序列,则contig集合构建完成;3)建立scaffold图,每个结点代表一个contig,边代表两条contig在真实基因组序列上的位置紧邻;4)填充scaffold图中有边相连的两个结点之间的空白区域,通过匹配上的双端读数长生一个局部读数集合,在局部读数集合上构建新的De Bruijn图,并在该De Bruijn图上寻找能够连接两个结点的路径,如果存在这样的路径,则以该路径填充空白区域。
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