[发明专利]一种(S;S)-2;8-二氮杂二环[4;3;0]壬烷的制备方法

摘要

本发明公开了一种(S,S)‑2,8‑二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备方法，属于莫西沙星中间体的制备方法。本工艺主路线共八步，如图所示，将拆分放在工艺前端，在工艺的第三步将酯进行拆分得到手性中间体，后面通过简单的化学反应制备出(S,S)‑2,8‑二氮杂二环[4,3,0]壬烷。本发明提供了一种有效且经济的合成路线制备出高手性纯度的(S,S)‑2,8‑二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备方法，其避免使用价格昂贵拆分剂，大大降低了工艺成本；整个工艺中的中间体不需要进行纯化，粗品直接使用，工艺简单，总收率高且产品手性纯度高达99％。

主权项

1.一种如式VIIII所示的(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷的制备方法，其步骤如下：(1)将如式I所示的吡啶-2，3-二甲酸在甲醇介质中，与浓硫酸加热至60℃～85℃发生反应，得到如式II所示的化合物，吡啶-2，3-二甲酸与浓硫酸的摩尔比为0.5～1；(2)将如式II所示的化合物在甲苯介质中，氮气条件下加入Pd/C，加热至80℃～100℃下发生反应，得到如式III所示的化合物，Pd/C与如式II所示的化合物的质量比为0.05～0.1；(3)将D-扁桃酸在无水乙醇介质中，与如式III所示的化合物加热至回流状态下发生反应，得到如式IV所示的化合物，D-扁桃酸与如式III所示的化合物的摩尔比为0.55～2；(4)室温下如式IV所示的化合物和三乙胺在二氯甲烷介质中，加入对甲苯磺酰氯，加热至40～60℃反应，得到如式V所示的化合物，如式IV所示的化合物、三乙胺与对甲苯磺酰氯的摩尔比为：1:0.5～1:0.7～1；(5)将如式V所示的化合物在无水乙醇介质中，加入硼氢化钠，与氯化钙，在反应温度-5～10℃下反应，得到如式VI所示的化合物，如式V所示的化合物、硼氢化钠和氯化钙的摩尔比为1:2～3:1～2；(6)将如式VI所示的化合物和三乙胺在二氯甲烷介质中，与甲磺酰氯反应，反应温度为-5～5℃，得到如式VII所示的化合物，如式VI所示的化合物、甲磺酰氯和三乙胺的摩尔比为1:1.5～2.5：1.5～2.5；(7)将钠氢在N,N-二甲酰甲酰胺的介质中，与对甲苯磺酰胺和如式VII所示的化合物，在80℃下反应，得到如式VIII所示的化合物，如式VII所示的化合物、对甲苯磺酰胺、钠氢的摩尔比为1:1.2～2.5：1.5～2.4；(8)将如式VIII所示的化合物与浓硫酸，加热至90～105℃反应，得到如式VIIII所示的(S,S)-2,8-二氮杂二环[4,3,0]壬烷，如式VIII所示的化合物与浓硫酸的摩尔比为1:2～5；所述的步骤(3)还包括将母液收集消旋拆分，拆分的步骤如下：如式IV-1所示的化合物在甲苯介质中，与二氯异氰尿酸钠二水合物、H2O发生反应，得到中间体如式IV-2所示的化合物；将反应液加入三乙胺，加热至35～80℃搅拌反应，得到式IV-3；将式IV-3在甲苯介质中，氮气条件下加入Pd/C，搅拌反应，得到如式III所示的化合物。