[发明专利]作为蛋白酶C抑制剂的3-酰氨基-吡咯并[3,4-C]吡唑-5(1H,4H,6H)甲醛衍生物

摘要

本发明涉及式(I)的化合物及其药学可接受的盐：其中X，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷和R⁸如说明书中定义的。本发明另外涉及包括所述化合物和药学可接受的盐的药物组合物以及治疗糖尿病及其并发症(特别是包括糖尿病性视网膜病、肾病和神经病)、癌症、缺血、炎症、中枢神经系统病症、心血管疾病、阿尔茨海默氏病和皮肤病压力、病毒病、炎症性病症、或其中肝脏为目标器官的疾病的方法。

主权项

式(I)的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物，其中，X是C或N；R¹选自芳基或者其中环A是含有Z的5至6元杂环基，其中Z是O，S或N杂原子，其与连接点毗邻,且其中R¹任选地进一步用0至3个R⁹基团取代，并且其中R⁹基团中的两个可以任选环化形成芳基或含有N或S的5‑6元杂环，其稠合到其所连接的所述的芳基或杂环基上；R²是H或任选进一步用0至3个R⁹基团取代的C₁‑C₆烷基，；R³可以连接到环上的任何不饱和碳上，并且选自H，C₁‑C₆烷基或卤素,或全氟烷基；R⁴和R⁵各自独立地选自H，R^a‑O‑R^b，C₁‑C₈烷基，C₂‑C₈链烯基，C₂‑C₈炔基，‑(R^d)_m‑(C₃‑C₁₂环烷基)，‑(R^d)_m‑芳基，‑(R^d)_m‑(3‑15元杂环基)，‑(R^d)_m‑(C₁‑C₆全氟烷基)，‑(R^d)_m‑卤素，‑(R^d)_m‑CN，‑(R^d)_m‑C(O)R^a，‑(R^d)_m‑C(O)OR^a，‑(R^d)_m‑C(O)NR^aR^b，‑(R^d)_m‑OR^a，‑(R^d)_m‑OC(O)R^a，‑(R^d)_m‑OC(O)NR^aR^b，‑(R^d)_m‑O‑S(O)R^a，‑(R^d)_m‑OS(O)₂R^a，‑(R^d)_m‑OS(O)₂NR^aR^b，‑(R^d)_m‑OS(O)NR^aR^b，‑(R^d)_m‑NO₂，‑(R^d)_m‑NR^aR^b，‑(R^d)_m‑N(R^a)C(O)R^b，‑(R^d)_m‑N(R^a)C(O)OR^b，‑(R^d)_m‑N(R^c)C(O)NR^aR^b，‑(R^d)_m‑N(R^a)S(O)₂R^b，‑(R^d)_m‑N(R^a)S(O)R^b，‑(R^d)_m‑SR^a，‑(R^d)_m‑S(O)R^a，‑(R^d)_m‑S(O)₂R^a，‑(R^d)_m‑S(O)NR^aR^b，‑(R^d)_m‑S(O)₂NR^aR^b，‑(R^d)_m‑O‑(R^e)_m‑NR^aR^b或‑(R^d)_m‑NR^a‑(R^e)‑OR^b，或R⁴和R⁵可以一起环化形成3‑至‑5‑元螺‑环烷基；其中所述的C₃‑C₁₂环烷基，芳基，杂环基,或杂芳基中的任何基团独立地任选进一步被0至3个R₉基团取代；R⁶选自H，R^a‑O‑R^b，C₁‑C₈烷基，C₂‑C₈链烯基，C₂‑C₈炔基，‑(R^d)_m‑(C₃‑C₁₂环烷基)，‑(R^d)_m‑芳基，‑(R^d)_m‑(3‑15元杂环基)，‑(R^d)_m‑(C₁‑C₆全氟烷基)，‑(R^d)_m‑卤素，‑(R^d)_m‑CN，‑(R^d)_m‑C(O)R^a，‑(R^d)_m‑C(O)OR^a，‑(R^d)_m‑C(O)NR^aR^b，‑(R^d)_m‑OR^a，‑(R^d)_m‑OC(O)R^a，‑(R^d)_m‑OC(O)NR^aR^b，‑(R^d)_m‑O‑S(O)R^a，‑(R^d)_m‑OS(O)₂R^a，‑(R^d)_m‑OS(O)₂NR^aR^b，‑(R^d)_m‑OS(O)NR^aR^b，‑(R^d)_m‑NO₂，‑(R^d)_m‑NR^aR^b，‑(R^d)_m‑N(R^a)C(O)R^b，‑(R^d)_m‑N(R^a)C(O)OR^b，‑(R^d)_m‑N(R^c)C(O)NR^aR^b，‑(R^d)_m‑N(R^a)S(O)₂R^b，‑(R^d)_m‑N(R^a)S(O)R^b，‑(R^d)_m‑SR^a，‑(R^d)_m‑S(O)R^a，‑(R^d)_m‑S(O)₂R^a，‑(R^d)_m‑S(O)NR^aR^b，‑(R^d)_m‑S(O)₂NR^aR^b，‑(R^d)_m‑O‑(R^e)_m‑NR^aR^b或‑(R^d)_m‑NR^a‑(R^e)‑OR^b；或R⁶可以与R⁴一起环化形成4‑至7‑元杂环，其稠合到它们所连接的哌嗪或哌啶(piperadine)上；且其中所述的烷基，链烯基，炔基,环烷基，芳基，杂环基,和杂芳基中的任何基团可以独立地进一步用0至3个R⁹基团取代；R⁷和R⁸各自独立地是C₁‑C₂烷基或可以一起环化形成环丙基或环丁基；R⁹各自独立地选自H，R^a‑O‑R^b，C₁‑C₈烷基，C₂‑C₈链烯基，C₂‑C₈炔基，‑(R^d)_m‑(C₃‑C₁₂环烷基)，‑(R^d)_m‑芳基，‑(R^d)_m‑(3‑15元杂环基)，‑(R^d)_m‑(C₁‑C₆全氟烷基)，‑(R^d)_m‑卤素，‑(R^d)_m‑CN，‑(R^d)_m‑C(O)R^a，‑(R^d)_m‑C(O)OR^a，‑(R^d)_m‑C(O)NR^aR^b，‑(R^d)_m‑OR^a，‑(R^d)_m‑OC(O)R^a，‑(R^d)_m‑OC(O)NR^aR^b，‑(R^d)_m‑O‑S(O)R^a，‑(R^d)_m‑OS(O)₂R^a，‑(R^d)_m‑OS(O)₂NR^aR^b，‑(R^d)_m‑OS(O)NR^aR^b，‑(R^d)_m‑NO₂，‑(R^d)_m‑NR^aR^b，‑(R^d)_m‑N(R^a)C(O)R^b，‑(R^d)_m‑N(R^a)C(O)OR^b，‑(R^d)_m‑N(R^c)C(O)NR^aR^b，‑(R^d)_m‑N(R^a)S(O)₂R^b，‑(R^d)_m‑N(R^a)S(O)R^b，‑(R^d)_m‑SR^a，‑(R^d)_m‑S(O)R^a，‑(R^d)_m‑S(O)₂R^a，‑(R^d)_m‑S(O)NR^aR^b，‑(R^d)_m‑S(O)₂NR^aR^b，‑(R^d)_m‑O‑(R^e)_m‑NR^aR^b或‑(R^d)_m‑NR^a‑(R^e)‑OR^b；且其中所述的烷基，链烯基，炔基，R^d，R^e，C₃‑C₁₂环烷基,芳基或3‑15元杂环基的任何基团独立地任选进一步被1‑3个基团取代，所述基团选自‑卤素，C₁‑C₆烷基，C₁‑C₆全氟烷基，C₁‑C₆烷氧基，C₁‑C₆烷基氨基，CN或氧代；R^a，R^b和R^c各自独立地选自H，C₁‑C₆全氟烷基，C₁‑C₈烷基，C₂‑C₈链烯基，‑(C₁‑C₃亚烷基)_m‑(C₃‑C₈环烷基)，‑(C₁‑C₃亚烷基)_m‑(C₃‑C₈环链烯基)，C₂‑C₈炔基，‑(C₁‑C₃亚烷基)_m‑芳基,或‑(C₁‑C₃亚烷基)_m‑(3‑8元杂环基)，且R^a，R^b和R^c各自独立地任选进一步被0至3个基团取代，所述基团选自卤素，羟基，‑CN，C₁‑C₆烷基，C₁‑C₆全氟烷基，C₁‑C₆烷氧基和C₁‑C₆烷基氨基；或者,当连接于相同的氮时，R^a和R^b可以任选形成‑(3‑8元杂环基)，且所述的环任选进一步被0至3个基团取代，所述基团选自卤素，羟基，‑CN，C₁‑C₆烷基，C₁‑C₆全氟烷基，C₁‑C₆烷氧基或C₁‑C₆烷基氨基；R^d和R^e各自独立地是‑(C₁‑C₃亚烷基)‑，‑(C₂‑C₅亚烯基)‑,或者‑(C₂‑C₅亚炔基)‑；m各自独立地是0或1；且条件是R²，R³，R⁴和R⁵不全是H。