[发明专利]一种瑞戈非尼的制备方法

摘要

本发明公开了一种瑞戈非尼的制备方法，其中引入新化合物4-(3-氟苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（5）和4-(3-氟-4-氨基苯氧基)-N-甲基吡啶-2-甲酰胺（6）作为中间体，通过引入所述中间体提供一种具有反应条件温和、后处理简单、反应收率和纯度高、成本低和方法更合理的瑞戈非尼的制备方法。

主权项

一种瑞戈非尼（1）的制备方法，包括氯代、氨解、成醚、硝化、还原、加成反应，其特征在于，经过以下步骤：1）氯代反应：吡啶‑2‑甲酸（2）与二氯亚砜在NaBr的催化作用下，制得化合物4‑氯‑2‑吡啶甲酰氯的盐酸盐（3）；2）氨解反应：4‑氯‑2‑吡啶甲酰氯的盐酸盐（3）与甲胺水溶液反应，得到4‑氯‑N‑甲基吡啶‑2‑甲酰胺（4）；3）成醚反应：4‑氯‑N‑甲基吡啶‑2‑甲酰胺（4）与3‑氟苯酚在碱的作用下，制得4‑(3‑氟苯氧基)‑N‑甲基吡啶‑2‑甲酰胺（5）；4）硝化反应：4‑(3‑氟苯氧基)‑N‑甲基吡啶‑2‑甲酰胺（5）与浓硝酸‑浓硫酸混酸反应，得到4‑(3‑氟‑4‑硝基苯氧基)‑N‑甲基吡啶‑2‑甲酰胺（6）；5）还原反应：4‑(3‑氟‑4‑硝基苯氧基)‑N‑甲基吡啶‑2‑甲酰胺（6）经铁酸还原，制得4‑(3‑氟‑4‑氨基苯氧基)‑N‑甲基吡啶‑2‑甲酰胺（7）；6）加成反应：4‑(3‑氟‑4‑氨基苯氧基)‑N‑甲基吡啶‑2‑甲酰胺（7）与4‑氯‑3‑三氟甲基苯异氰酸酯（8）反应，得目标化合物4‑(4‑(3‑(4‑氯‑3‑三氟甲基苯基)脲基)‑3‑氟苯氧基)‑N‑甲基吡啶‑2‑甲酰胺（1）。