[发明专利]一种以邻二氯苯为原料联产喹诺酮类药物关键中间体的方法

摘要

本发明涉及医药中间体的制备方法领域，特别是涉及喹诺酮类药物关键中间体的制备方法领域，开发了一种以邻二氯苯为原料联产喹诺酮类药物关键中间体的方法。本发明方法以邻二氯苯为原料，硝化后经精馏提纯再分步结晶得到2,3‑二氯硝基苯和3,4‑二氯硝基苯。2,3‑二氯硝基苯经氟化反应得到2‑氟‑3‑氯硝基苯，然后氯化得到2,6‑二氯氟苯，再硝化得到2,4‑二氯‑3‑氟硝基苯，最后氟化得到2,3,4‑三氟硝基苯。3,4‑二氯硝基苯经氟化反应得到4‑氟‑3‑氯硝基苯，然后氯化得到2,4‑二氯氟苯，最后与乙酰氯发生酰化反应得到2,4‑二氯‑5‑氟苯乙酮。

主权项

一种以邻二氯苯为原料联产喹诺酮类药物关键中间体的方法，其特征在于它包括以下步骤：(1)、将邻二氯苯升温至90℃并添加由浓硫酸和浓硝酸组成的混酸进行硝化反应，硝化反应后经脱酸，除水处理，将有机相予以减压精馏后再分步结晶得到2,3‑二氯硝基苯和3,4‑二氯硝基苯，其中步骤(1)中硝化反应温度控制为95～100℃，并保温2h；(2)、所制得的2,3‑二氯硝基苯经以下反应步骤最后得到2,3,4‑三氟硝基苯：2‑1)、2,3‑二氯硝基苯经氟化反应得到2‑氟‑3‑氯硝基苯，将2,3‑二氯硝基苯升温至140℃并添加氟化钾，然后进行减压脱水，在140～150℃保温3h，脱水结束后升温到140℃，在150～160℃之间加入相转移催化剂，2,3‑二氯硝基苯的氟化反应在有相转移催化剂和无溶剂存在下进行的，反应温度为160～170℃；2,3‑二氯硝基苯与氟化钾、相转移催化剂的摩尔比为1：(0.9～1.0)：(0.02～0.03)，2‑2)、2‑氟‑3‑氯硝基苯经氯化反应得到2,6‑二氯氟苯，2‑3)、2,6‑二氯氟苯经硝化反应得到2,4‑二氯‑3‑氟硝基苯，硝化反应温度为30～50℃，2‑4)、2,4‑二氯‑3‑氟硝基苯经氟化反应得到2,3,4‑三氟硝基苯，将有机溶剂和氟化钾混合并脱水后添加至2,4‑二氯‑3‑氟硝基苯中，在190～200℃下进行反应，并保温5h，反应结束后减压蒸除溶剂后再精馏得到2,3,4‑三氟硝基苯，2,4‑二氯‑3‑氟硝基苯的氟化反应在无相转移催化剂和有溶剂存在下进行的；所述溶剂为环丁砜、DMF、DMSO或DMI。