[发明专利]一种工业化合成维莫地尼的方法

摘要

本发明公开了一种工业化合成维莫地尼的方法，包括以下步骤：a、以无机强酸作为溶剂，对氯硝基苯与卤代试剂发生卤代反应，得到中间体2；b、在水溶性有机溶剂中，还原试剂将中间体2的硝基还原成氨基，得到中间体3；c、对中间体3的氨基进行保护，得到中间体4；d、中间体4与联二硼酸频哪醇酯、2-溴吡啶发生反应，得到中间体5；e、中间体5与卤化氢的醇溶液室温条件下反应，得到中间体6；f、中间体6与2-氯-4-甲砜基苯甲酰氯反应，得到维莫地尼。本发明采用廉价易得的起始原料，操作简便，钯催化剂的用量小；反应产物的收率高，单步反应的收率均在90％以上，维莫地尼的总收率为59％以上，纯度为99.5％以上；同时，本发明反应条件温和，后处理简便，非常适合工业化生产。

主权项

一种工业化合成维莫地尼的方法，其特征在于：其合成路线为：其中，R为氨基保护基，X为卤素；包括以下步骤：a、以无机强酸作为溶剂，对氯硝基苯与卤代试剂发生卤代反应，得到中间体2；b、在水溶性有机溶剂中，还原试剂将中间体2的硝基还原成氨基，得到中间体3；c、将中间体3、无机弱碱加入有机溶剂溶解，于10～20℃下加入氨基保护试剂，50～80℃反应3小时后，过滤，浓缩，得到油状物，将油状物用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂进行重结晶，得到中间体4，其中：所述无机弱碱为碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠；所述有机溶剂为甲苯、二氧六环或N,N‑二甲基甲酰胺；所述氨基保护试剂为二碳酸二叔丁酯、氯甲酸苄酯或芴甲氧羰酰氯；所述混合溶剂中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为10:1；所述中间体3、无机弱碱、氨基保护试剂的摩尔比为1：(1～2.5)：(1.2～2)，中间体3与有机溶剂的质量体积比为1：(5～10)(m：v)；d、将中间体4、有机或无机弱碱、钯催化剂和联二硼酸频哪醇酯加入有机溶剂溶解，氮气保护下升温至60～150℃反应5～6小时后，加入水和2‑溴吡啶发生偶联反应，保持60～150℃继续反应5～6小时后，过滤，浓缩，即得黄色油状物，将油状物用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂进行重结晶，得到中间体5，其中：所述有机或无机弱碱为乙酸钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠；所述钯催化剂为醋酸钯、四三苯基膦钯或双三苯基磷二氯化钯；所述有机溶剂为N‑甲基吡咯烷酮、二氧六环、乙醇、甲苯或N,N‑二甲基甲酰胺；所述混合溶剂中，石油醚与乙酸乙酯的体积比为15:1；所述中间体4、有机或无机弱碱、联二硼酸频哪醇酯、2‑溴吡啶的摩尔比为1：(1～1.5)：((1.2～1.5)：(1.2～1.5)，中间体4与钯催化剂的质量比为1：(0.01～0.1)，中间体4、有机溶剂、水的质量体积比为1：(6～10)：(0.1～0.2)(m：v：v)；e、中间体5与卤化氢的醇溶液室温条件下反应过夜，浓缩，得到粗品，向粗品中加入正己烷，加热到70℃回流搅拌1小时后，冷却，过滤，干燥，得到中间体6，其中：所述卤化氢的醇溶液中，卤化氢的质量分数为11％～13％；所述中间体5、卤化氢的摩尔比为1：(5～10)；中间体5与正己烷的质量体积比为1：(2～5)(m:v)；f、中间体6与2‑氯‑4‑甲砜基苯甲酰氯反应，得到2‑氯‑N‑(4‑氯‑3‑(吡啶‑2‑基)苯基)‑4‑(甲基磺酰基)苯甲酰胺，即为维莫地尼。