[发明专利]一种反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶的制备方法

摘要

本发明公开了一种反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶的制备方法，是通过对氟苯甲醛和磷酰基乙酸三乙酯反应生成4-氟肉桂酸乙酯，4-氟肉桂酸乙酯再与N-甲胺基羰基乙酸乙酯反应生成环合物哌啶二酮，环合物哌啶二酮最后与四氢呋喃、硼氢化钾和三氟化硼乙醚反应三氟化硼乙醚生成产品。本发明制备的反式-4-(4-氟苯基)-3-羟甲基-1-甲基哌啶质量好，纯度高，制备方法简单，能耗少，成本低。

主权项

一种反式‑4‑(4‑氟苯基)‑3‑羟甲基‑1‑甲基哌啶的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：（1）、首先将无水乙醇和氢氧化钾加入到反应容器中，然后在温度20‑25℃下滴加对氟苯甲醛和磷酰基乙酸三乙酯混合液，滴加完毕保温反应13小时，反应液压滤除去固体物质，然后常压蒸馏回收乙醇，残液冷却到室温，加甲苯和水后搅拌静置分水，甲苯层干燥、压滤、蒸馏得4‑氟肉桂酸乙酯；（2）、先将无水乙醇和N‑甲胺基羰基乙酸乙酯加入到反应容器中，然后在‑15—5℃滴加乙醇钠的乙醇溶液，然后继续滴加4‑氟肉桂酸乙酯和无水乙醇混合物，保温13小时，调节PH为5—6，冷冻，粗品析出，离心得环合物哌啶二酮粗品；（3）、先将四氢呋喃和硼氢化钾加入到反应容器中，然后在35℃滴加环合物哌啶二酮和四氢呋喃/乙醇混合液, 然后在l5℃以下滴加三氟化硼乙醚/四氢呋喃混合液，滴毕于28℃保温反应15h结束反应，冷却到‑10℃，然后滴加到盐酸中，搅拌3—4小时，压滤、滤液蒸馏，残余物加二甲苯和水于80℃温热分层，二甲苯层萃取，调节PH=9，再经搅拌、静置、分水，甲苯层干燥、压滤，滤液蒸馏，用石油醚重结晶、离心、烘干得反式‑4‑(4‑氟苯基)‑3‑羟甲基‑1‑甲基哌啶。