[发明专利]炔基多臂聚乙二醇衍生物

摘要

本发明提供一种具有通式Ⅰ或通式ⅩⅧ的结构的炔基多臂聚乙二醇衍生物。在该衍生物中，X1，X2，X3，X4是连接基团，F1，F2，F3，F4为端基基团，所述端基基团可以是相同的也可以是不同的，选自羟基，羧基，酯基，氨基，炔基等，并且所述端基基团中至少有一个为炔基，PEG为相同或不同的‑(CH2CH2O)m‑，m为3‑250的整数，l为≥1的整数。多臂聚乙二醇具有多个分支，可以负载多个活性端基，同时还可以负载多种不同的活性端基，使所得到的多臂聚乙二醇衍生物具有更强的应用灵活性和更大的应用范围，在有机合成、药物合成及医疗器械等方面均有较好的应用前景。

主权项

一种炔基多臂聚乙二醇活性衍生物的制备方法，其特征在于，包括：将多臂聚乙二醇‑端基羟基‑端基乙酸甲酯溶于溶剂中，加入氢化钠室温反应后，加入溴丙炔和碘化钾反应，得到多臂聚乙二醇‑丙炔‑乙酸甲酯；将多臂聚乙二醇‑丙炔‑乙酸甲酯水解后，得到聚乙二醇‑丙炔‑乙酸衍生物；或者，将多臂聚乙二醇‑端基羟基‑端基乙酸甲酯溶于溶剂中，加入氢化钠室温反应后，加入溴丙炔和碘化钾反应，得到多臂聚乙二醇‑丙炔‑乙酸甲酯；将多臂聚乙二醇‑丙炔‑乙酸甲酯水解后，得到聚乙二醇‑丙炔‑乙酸衍生物；将聚乙二醇‑丙炔‑乙酸衍生物溶于溶剂中，加入N‑羟基琥珀酰亚胺和N,N'‑二环己基碳二亚胺，反应得多臂聚乙二醇‑丙炔‑乙酸NHS酯；或者，将多臂聚乙二醇‑端基羟基‑端基乙酸甲酯溶于溶剂中，加入氢化钠室温反应后，加入溴丙炔和碘化钾反应，得到多臂聚乙二醇‑丙炔‑乙酸甲酯；将多臂聚乙二醇‑丙炔‑乙酸甲酯水解后，得到聚乙二醇‑丙炔‑乙酸衍生物；将聚乙二醇‑丙炔‑乙酸衍生物溶于溶剂中，加入N‑羟基琥珀酰亚胺和N,N'‑二环己基碳二亚胺，反应后，再加入马来酰亚乙二胺反应，得多臂聚乙二醇‑端基丙炔‑端基乙酸MAL酯；或者，将多臂聚乙二醇‑端基乙酸‑端基乙胺溶于溶剂中，加入三乙胺和二碳酸二叔丁酯，反应得多臂聚乙二醇‑乙酸‑ Boc酰胺；反应后将多臂聚乙二醇‑乙酸‑ Boc酰胺和N‑羟基琥珀酰亚胺溶于溶剂中，加入N,N'‑二环己基碳二亚胺反应后，再加入炔丙胺反应，得到多臂聚乙二醇‑炔基‑ Boc酰胺；将上述多臂聚乙二醇‑炔基‑ Boc酰胺溶于溶剂中，加入三氟乙酸反应，得多臂聚乙二醇‑端基炔基‑端基乙胺；或者，将多臂聚乙二醇‑端基乙酸‑端基乙胺溶于溶剂中，加入三乙胺和二碳酸二叔丁酯，反应得多臂聚乙二醇‑乙酸‑ Boc酰胺；反应后将多臂聚乙二醇‑乙酸‑ Boc酰胺和N‑羟基琥珀酰亚胺溶于溶剂中，加入N,N'‑二环己基碳二亚胺反应后，再加入炔丙胺反应，得到多臂聚乙二醇‑炔基‑ Boc酰胺；将上述多臂聚乙二醇‑炔基‑ Boc酰胺溶于溶剂中，加入三氟乙酸反应，得多臂聚乙二醇‑端基炔基‑端基乙胺；将多臂聚乙二醇‑端基炔基‑端基乙胺溶于溶剂中，加入3‑马来酰亚胺基丙酸羟基琥珀酰亚胺酯反应，得到多臂聚乙二醇‑端基炔基‑端基乙胺MAL；所述炔基多臂聚乙二醇活性衍生物具有如下通式结构：Ⅲ，或者Ⅳ，或者Ⅴ，或者Ⅵ，或者Ⅶ，或者Ⅷ，或者Ⅸ，或者Ⅹ，或者Ⅺ，或者Ⅻ，或者ⅩⅢ，或者ⅩⅣ，或者ⅩⅤ，或者ⅩⅥ，或者ⅩⅦ，其中：PEG为相同或不同的‑(CH2CH2O)m‑；m是平均值为3‑250的整数l为≧1的整数；X1选自‑(CH2)i‑、‑(CH2)iNHCO(CH2)j‑、‑(CH2)iCONH(CH2)j‑、‑(CH2)iNH‑、‑(CH2)iOCOO‑、‑(CH2)iOCONH‑、‑(CH2)iNHCOO‑、‑(CH2)iNHCONH‑、‑OC(CH2)iCOO‑、‑(CH2)iCOO‑、‑(CH2)iCONH‑、‑(CH2)iCOO‑组成的组；X1中i为1‑10的整数，j为1‑10的整数；k为1‑10的整数。