[发明专利]一种D-生物素的简便制备方法

摘要

本发明涉及一种D-生物素的简便制备方法。该方法包括：L-半胱氨酸酯盐酸盐和6-卤代己酸酯(Ⅱ)在缚酸剂作用下经取代反应制备(S)-2-氨基-4-硫代癸二酸二酯，然后N-苄基化、硫醚氧化成砜、分子内关环制备(S)-2-酯基正丁基-4-苄基氨基四氢噻吩-3-酮硫氧化物(Ⅴ)，再进行酰胺化成环、脱氧还原制备5-(6aR1-苄基-2-氧代-5,6-二氢噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊酸酯(Ⅶ)，经催化加氢、水解制备D-生物素。本发明原料价廉易得，反应条件易于操作，操作流程短，安全环保，产品成本低，适于工业化生产。

主权项

一种D‑生物素的制备方法，包括步骤如下：(1)L‑半胱氨酸酯盐酸盐在缚酸剂存在下与6‑卤代己酸酯(Ⅱ)取代反应制备(S)‑2‑氨基‑4‑硫代癸二酸二酯，继而与苄基化试剂进行N‑苄基化反应制备(S)‑2‑苄基氨基‑4‑硫代癸二酸二酯(Ⅲ)，产物不经分离，加入催化剂和氧化剂将硫醚氧化成砜，制得(S)‑2‑苄基氨基‑4‑硫代癸二酸二酯硫氧化物(Ⅳ)；所述L‑半胱氨酸酯盐酸盐选自L‑半胱氨酸甲酯盐酸盐、L‑半胱氨酸乙酯盐酸盐之一；所述6‑卤代己酸酯选自6‑氯代己酸甲酯，6‑氯代己酸乙酯，6‑溴代己酸甲酯，6‑溴代己酸乙酯之一；(2)步骤(1)制得的(S)‑2‑苄基氨基‑4‑硫代癸二酸二酯硫氧化物(Ⅳ)在强碱作用下，进行分子内关环反应，制得(S)‑2‑烷氧羰基正丁基‑4‑苄基氨基四氢噻吩‑3‑酮硫氧化物(Ⅴ)；(3)步骤(2)制得的(S)‑2‑烷氧羰基正丁基‑4‑苄基氨基四氢噻吩‑3‑酮硫氧化物(Ⅴ)与尿素进行酰胺化成环反应，制得5‑(6aR‑1‑苄基‑2‑氧代‑5,6‑二氢噻吩并[3,4‑d]咪唑‑4‑基)戊酸酯硫氧化物(Ⅵ)；(4)步骤(3)制得的5‑(6aR‑1‑苄基‑2‑氧代‑5,6‑二氢噻吩并[3,4‑d]咪唑‑4‑基)戊酸酯硫氧化物(Ⅵ)经脱氧还原制得5‑(6aR1‑苄基‑2‑氧代‑5,6‑二氢噻吩并[3,4‑d]咪唑‑4‑基)戊酸酯(Ⅶ)，(5)步骤(3)制得的5‑(6aR1‑苄基‑2‑氧代‑5,6‑二氢噻吩并[3,4‑d]咪唑‑4‑基)戊酸酯(Ⅶ)在钯碳催化剂作用下催化加氢，順式还原碳碳双键和脱除苄基，然后酯基在碱性条件下水解、盐酸酸化制得D‑生物素。