[发明专利]一种利伐沙班中间体的合成方法及其应用

摘要

本发明属于药物合成技术领域，公开了一种合成利伐沙班中间体B的方法，该方法在反应溶剂甲苯中，在脱保护试剂乙醇胺的作用下，将原料A中的邻苯二甲酰亚胺保护基脱除，并经后处理后，获得中间体B。同时，本发明还公开了本发明所述的合成利伐沙班中间体B的方法在制备利伐沙班中的应用。与现有的合成利伐沙班的路线相比，本发明采用4‑(4‑碘苯基)‑3‑吗啉酮与N‑(3‑氨基‑2‑羟基异丙基)邻苯二甲酰亚胺缩合关环，再使用乙醇胺溶液脱除邻苯二甲酰亚胺保护基，避免了甲胺溶液和肼的使用，从而避免了使用甲胺溶液或肼所造成的毒副作用，环境友好，且收率较高。

主权项

1.一种合成利伐沙班中间体B的方法，包括如下步骤，在反应溶剂中，在脱保护试剂的作用下，将原料A中的邻苯二甲酰亚胺保护基脱除，并经后处理后，获得中间体B，其中，原料A为2‑[[(5S)‑2‑氧代‑3‑[4‑(3‑氧代‑4‑吗啉基)苯基]‑5‑噁唑烷基]甲基]‑1H‑异吲哚‑1,3(2H)‑二酮，中间体B为4‑[4‑[(5S)‑5‑(氨甲基)‑2‑羰基‑3‑唑烷基]苯基]‑3‑吗啡啉酮；其中所述反应溶剂选自甲苯、二氯甲烷和四氢呋喃；所述脱保护试剂选自甲醇胺和乙醇胺；所述的后处理方式包括分离醇胺层，用与所述反应溶剂相同的甲苯、二氯甲烷或四氢呋喃洗涤醇胺层，合并洗涤层以及浓缩的步骤；以及随后加入甲醇重结晶的步骤。