[发明专利]非选择性激酶抑制剂

摘要

本文所公开的是化合物，组合物，和用于预防和治疗与异常的受体酪氨酸激酶(RTK)活性相关的增殖性疾病的方法。本文描述的治疗适应症更具体地涉及与血管和肺部疾病有关的RTK的非选择性抑制。本公开一般涉及治疗和预防与蛋白激酶活性相关的疾病。具体地说，本技术涉及蛋白激酶抑制剂的治疗指征和用于治疗或预防肺和血管的病症，癌，和其它障碍的方法。

主权项

非选择性激酶受体抑制用于治疗受试者中的肺疾病的方法，其包括：给受试者给药治疗有效量的结构1的化合物，所述化合物的互变异构体、对映体、异构体或立体异构体，所述化合物的药学上可接受的盐，或所述化合物的互变异构体，对映体，异构体或立体异构体的药学上可接受的盐，或它们的任何混合物，其中结构1具有下式：并且其中X独立地选自C，N，O，S或‑CN；R¹，R²和R³可以相同或不同，且独立地选自H，C，N，O，S，Cl，Br，F，I，‑CN，‑NO₂，‑OH，‑CH₃，‑CF₃，‑C‑N‑C‑基团，‑C‑N‑C(＝O)‑基团，‑C(＝O)R⁸基团，‑N‑C(＝O)R⁸基团，‑C‑N‑C(＝O)R⁸基团，取代的和未取代的R⁸基团，被R⁹、R¹⁰和R¹¹的一个或多个取代的和未取代的R⁸基团，取代的和未取代的脒基基团，取代的和未取代的胍基基团，取代的和未取代的伯、仲和叔烷基基团，取代的和未取代的芳基基团，取代的和未取代的烯基基团，取代的和未取代的炔基基团，取代的和未取代的杂环基基团，取代的和未取代的氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的二烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的二芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基团，取代的和未取代的杂环基烷基基团，取代的和未取代的氰基基团，取代的和未取代的嘧啶基基团，取代的和未取代的氰基(芳基)基团，取代的和未取代的氰基(杂环基)基团，以及取代的和未取代的氰基‑嘧啶基基团；R⁴，R⁵，R⁶和R⁷可以相同或不同并且独立地选自H，Cl，Br，F，I，‑CN，‑NO₂，‑OH，‑CH₃，‑CF₃，‑NH₂，‑C≡N，‑C＝N基团，‑C‑N‑C‑基团，‑C‑N‑C(＝O)‑基团，‑C‑N‑C(＝O)‑C‑F，‑C‑N‑C(＝O)‑C＝C，取代的和未取代的烷基基团，取代的和未取代的芳基基团，取代的和未取代的杂环基基团，烷氧基基团，芳基氧基基团，取代的和未取代的杂环基烷基基团，取代的和未取代的氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的二烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的二芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基基团，取代的和未取代的芳基氨基基团，取代的和未取代的二烷基氨基基团，取代的和未取代的二芳基氨基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基基团，‑C(＝O)H，‑C(＝O)‑烷基基团，‑C(＝O)‑芳基基团，‑C(＝O)O‑烷基基团，‑C(＝O)O‑芳基基团，‑C(＝O)NH₂，‑C(＝O)NH(烷基)基团，‑C(＝O)NH(芳基)基团，‑C(＝O)N(烷基)₂基团，‑C(＝O)‑芳基基团，‑C(＝O)NH₂，‑C(＝O)NH(烷基)基团，‑C(＝O)NH(芳基)基团，‑C(＝O)N(烷基)₂基团，‑C(＝O)N(芳基)₂基团，‑C(＝O)N(烷基)(芳基)基团，‑C(＝O)O‑烷基基团，‑C(＝O)O‑芳基基团，‑C(＝O)‑杂环基基团，‑C(＝O)‑O‑杂环基基团，‑C(＝O)NH(杂环基)基团，‑C(＝O)‑N(杂环基)₂基团，‑C(＝O)‑N(烷基)(杂环基)基团，‑C(＝O)‑N(芳基)(杂环基)基团，取代的和未取代的杂环基氨基烷基基团，取代的和未取代的羟基烷基基团，取代的和未取代的烷氧基烷基基团，取代的和未取代的芳基氧基烷基基团，和取代的和未取代的杂环基氧基烷基基团，取代的和未取代的二杂环基氨基烷基基团，取代的和未取代的(杂环基)(烷基)氨基烷基，取代的和未取代的(杂环基)(芳基)氨基烷基，取代的和未取代的烷氧基烷基基团，取代的和未取代的羟基烷基基团，取代的和未取代的芳基氧基烷基基团，以及取代的和未取代的杂环基氧基烷基基团；‑(烷基)(芳基)氨基烷基基团，‑C(＝O)‑杂环基基团，‑C(＝O)‑O‑杂环基基团，‑C(＝O)NH(杂环基)基团，‑C(＝O)‑N(杂环基)₂基团，‑C(＝O)‑N(烷基)(杂环基)基团，‑C(＝O)‑N(芳基)(杂环基)基团，取代的和未取代的杂环基氨基烷基基团，取代的和未取代的羟基烷基基团，取代的和未取代的烷氧基烷基基团，取代的和未取代的芳基氧基烷基基团，以及取代的和未取代的杂环基氧基烷基基团，‑NH(烷基)基团，‑NH(芳基)基团，‑N(烷基)₂基团，‑N(芳基)₂基团，‑N(烷基)(芳基)基团，‑NH(杂环基)基团，‑N(杂环基)(烷基)基团，‑N(杂环基)(芳基)基团，‑N(杂环基)₂基团，取代的和未取代的烷基基团，取代的和未取代的芳基基团，取代的和未取代的烷氧基基团，取代的和未取代的芳基氧基基团，取代的和未取代的杂环基基团，‑NHOH，‑N(烷基)OH基团，‑N(芳基)OH基团，‑N‑(烷基)O‑烷基基团，‑N(芳基)O‑烷基基团，‑N(烷基)O‑芳基基团，和‑N(芳基)O‑芳基基团；R⁸选自R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶，R⁷，H，不存在，‑C＝C，取代的和未取代的杂环基基团，取代的和未取代的芳基基团，取代的和未取代的杂环基(R⁹)基团，取代的和未取代的杂环基(R¹⁰)基团，取代的和未取代的杂环基(R¹¹)基团，取代的和未取代的杂环基(R⁹)(R¹⁰)基团，取代的和未取代的杂环基(R⁹)(R¹¹)基团，取代的和未取代的杂环基(R¹⁰)(R¹¹)基团，取代的和未取代的杂环基(R⁹)(R¹⁰)(R¹¹)基团，取代的和未取代的‑C(＝O)‑杂环基(R⁹)基团，取代的和未取代的‑C(＝O)‑杂环基(R¹⁰)基团，取代的和未取代的‑C(＝O)‑杂环基(R¹¹)基团，取代的和未取代的‑C(＝O)‑杂环基(R⁹)(R¹⁰)基团，取代的和未取代的‑C(＝O)‑杂环基(R⁹)(R¹¹)基团，取代的和未取代的‑C(＝O)‑杂环基(R¹⁰)(R¹¹)基团，取代的和未取代的‑C(＝O)‑杂环基(R⁹)(R¹⁰)(R¹¹)基团，取代的和未取代的芳基(R⁹)基团，取代的和未取代的芳基(R¹⁰)基团，取代的和未取代的芳基(R¹¹)基团，取代的和未取代的芳基(R⁹)(R¹⁰)基团，取代的和未取代的芳基(R⁹)(R¹¹)基团，取代的和未取代的芳基(R¹⁰)(R¹¹)基团，取代的和未取代的芳基(R⁹)(R¹⁰)(R¹¹)基团，取代的和未取代的‑C(＝O)‑芳基(R⁹)基团，取代的和未取代的‑C(＝O)‑芳基(R¹⁰)基团，取代的和未取代的‑C(＝O)‑芳基(R¹¹)基团，取代的和未取代的‑C(＝O)‑芳基(R⁹)(R¹⁰)基团，取代的和未取代的‑C(＝O)‑芳基(R⁹)(R¹¹)基团，取代的和未取代的‑C(＝O)‑芳基(R¹⁰)(R¹¹)基团，和取代的/未取代的‑C(＝O)‑芳基(R⁹)(R¹⁰)(R¹¹)基团；R⁹，R¹⁰，和R¹¹可以相同或不同，且独立地选自不存在，H，Cl，Br，F，I，‑CN，‑NO₂，‑OH，‑CH₃，‑CF₃，‑NH₂，‑C(＝O)‑，‑C‑N‑R¹²，‑C≡N，‑C‑N‑C‑基团，‑C‑N‑C(＝O)‑基团，‑C‑N‑C(＝O)‑C‑F，‑C‑N‑C(＝O)‑C＝C，‑C＝N基团，取代的和未取代的烷基基团，取代的和未取代的芳基基团，取代的和未取代的杂环基基团，烷氧基基团，芳基氧基基团，取代的和未取代的杂环基烷基基团，取代的和未取代的氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的二烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的二芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基基团，取代的和未取代的芳基氨基基团，以及取代的和未取代的二烷基氨基基团，取代的和未取代的氨基烷基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基基团，取代的和未取代的芳基氨基基团，取代的和未取代的二烷基氨基基团，取代的和未取代的二芳基氨基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基基团，‑C(＝O)H，‑C(＝O)‑烷基基团，‑C(＝O)‑芳基基团，‑C(＝O)O‑烷基基团，‑C(＝O)O‑芳基基团，‑C(＝O)NH₂，‑C(＝O)NH(烷基)基团，‑C(＝O)NH(芳基)基团，‑C(＝O)N(烷基)₂基团，‑C(＝O)‑芳基基团，‑C(＝O)NH₂，‑C(＝O)NH(烷基)基团，‑C(＝O)NH(芳基)基团，‑C(＝O)N(烷基)₂基团，‑C(＝O)‑N(芳基)₂基团，‑C(＝O)N(烷基)(芳基)基团，‑C(＝O)O‑烷基基团，‑C(＝O)O‑芳基基团，‑C(＝O)‑杂环基基团，‑C(＝O)‑O‑杂环基基团，‑C(＝O)NH(杂环基)基团，‑C(＝O)‑N(杂环基)₂基团，‑C(＝O)‑N(烷基)(杂环基)基团，‑C(＝O)‑N(芳基)(杂环基)基团，取代的和未取代的杂环基氨基烷基基团，取代的和未取代的氰基基团，取代的和未取代的嘧啶基基团，取代的和未取代的氰基(芳基)基团，取代的和未取代的氰基(杂环基)基团，以及取代的和未取代的氰基‑嘧啶基基团；R¹²选自不存在，H，Cl，Br，F，I，‑CN，‑NO₂，‑OH，‑CH₃，‑CF₃，‑NH₂，‑C(＝O)‑，‑C‑N‑R¹²，‑C≡N，‑C‑N‑C‑基团，‑C‑N‑C(＝O)‑基团，‑C‑N‑C(＝O)‑C‑F，‑C‑N‑C(＝O)‑C＝C，‑C＝N基团，‑C(＝O)‑基团，‑C(＝O)‑C‑基团，‑C(＝O)‑C＝C‑，‑S(＝O)₂‑基团，‑S(＝O)₂‑C‑基团，‑S(＝O)₂‑C＝C‑基团，‑S(＝O)₂‑C＝C‑CH₃，烷氧基基团，芳基氧基基团，取代的和未取代的脒基基团，取代的和未取代的胍基基团，取代的和未取代的伯，仲，和叔烷基基团，取代的和未取代的芳基基团，取代的和未取代的烯基基团，取代的和未取代的炔基基团，取代的和未取代的杂环基基团，取代的和未取代的氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的二烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的二芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基团，取代的和未取代的杂环基烷基基团，取代的和未取代的氰基基团，取代的和未取代的嘧啶基基团，取代的和未取代的氰基(芳基)基团，取代的和未取代的氰基(杂环基)基团，以及取代的和未取代的氰基‑嘧啶基基团；Q¹选自直接键，H，C，Cl，Br，F，I，‑CN，‑NO₂，‑CH₃，‑CF₃，‑NH₂，‑C(＝O)‑，‑C‑N‑R¹²‑，‑C≡N，‑C‑N‑C基团，‑C‑N‑C(＝O)‑基团，‑C‑N‑C(＝O)‑C‑F，‑C‑N‑C(＝O)‑C＝C，‑C＝N基团，‑C(＝O)‑基团，‑C(＝O)‑C‑基团，‑C(＝O)‑C＝C，‑CF₃，‑C≡N，‑C‑N‑C‑基团，‑C‑N‑C(＝O)‑基团，‑C‑N‑C(＝O)‑C‑F，‑C‑N‑C(＝O)‑C＝C，‑OH，烷氧基基团，芳基氧基基团，取代的和未取代的烷基基团，取代的和未取代的芳基基团，取代的和未取代的杂环基基团，烷氧基基团，芳基氧基基团，甲氧基基团，二甲氧基基团，甲氧基苯酚，甲氧基苯酚基团，二甲氧基苯酚，二甲氧基苯酚基团，二甲氧基苯，二甲氧基苯基团，甲氧基甲基苄基基团，取代的和未取代的芳烷基基团，‑NH₂，取代的和未取代的杂环基烷基基团，取代的/未取代的氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的二烷基氨基烷基基团，取代的和未取代的芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的二芳基氨基烷基基团，取代的和未取代的(烷基)(芳基)氨基烷基基团，取代的和未取代的烷基氨基基团，取代的和未取代的芳基氨基基团以及取代的和未取代的二烷基氨基基团，取代的和未取代的氰基基团，取代的和未取代的嘧啶基基团，取代的和未取代的氰基(芳基)基团，取代的和未取代的氰基(杂环基)基团，以及取代的和未取代的氰基‑嘧啶基基团；Q²选自不存在，H，Q¹，Q¹(Q³)，‑OH，烷氧基基团，芳基氧基基团；和Q³选自不存在，直接键，H，C，Cl，Br，F，I，‑CN，‑NO₂，‑CH₃，‑CF₃，‑NH₂，‑C(＝O)‑，‑C‑N‑R¹²，‑C≡N，‑C‑N‑C‑基团，‑C‑N‑C(＝O)‑基团，‑C‑N‑C(＝O)‑C‑F，‑C‑N‑C(＝O)‑C＝C，‑C＝N基团，‑C(＝O)‑基团，‑C(＝O)‑C‑基团，‑C(＝O)‑C＝C，‑CF₃，‑C≡N，‑C‑N‑C‑基团，‑C‑N‑C(＝O)‑基团，‑C‑N‑C(＝O)‑C‑F，‑C‑N‑C(＝O)‑C＝C，‑OH，烷氧基基团，烷氧基基团，芳基氧基基团，甲氧基基团，二甲氧基基团，甲氧基苯酚，甲氧基苯酚基团，二甲氧基苯酚，二甲氧基苯酚基团，二甲氧基苯，二甲氧基苯基团，取代的和未取代的烷基基团，取代的和未取代的芳基基团，以及取代的和未取代的杂环基基团。