[发明专利]取代的氮杂双环酰胺类组织蛋白酶C抑制剂及其药物组合物和制药用途

摘要

本发明涉及式1的2‑氮杂‑双环[2.2.1]庚烷‑3‑甲酸(苄基‑氰基‑甲基)‑酰胺及其作为组织蛋白酶C抑制剂的用途，含有其的药物组合物，及使用其作为治疗和/或预防与二肽基肽酶I活性相关的疾病(例如呼吸系统疾病)的药物的方法。

主权项

1.一种式1化合物其中R1独立地选自H、C1‑6烷基‑、卤素、HO‑、C1‑6烷基‑O‑、H2N‑、C1‑6烷基‑HN‑、(C1‑6烷基)2N‑及C1‑6烷基‑C(O)HN‑；或两个R1一起形成C1‑4亚烷基；R2为R2.g且R2.g选自及其中该环的碳原子任选且彼此独立地经一个、两个或三个R2.1取代；其中该环的可能可用的氮原子任选且彼此独立地经R2.2取代；及R2.1为R2.1.a且R2.1.a选自卤素、NC‑、O＝、HO‑、H‑A‑、H‑A‑C1‑4亚烷基‑、R2.1.1‑A‑、C1‑4烷基‑A‑、C3‑6环烷基‑A‑、C1‑4卤烷基‑A‑、R2.1.1‑C1‑4亚烷基‑A‑、C1‑4烷基‑A‑C1‑4亚烷基‑、C3‑6环烷基‑A‑C1‑4亚烷基‑、C1‑4卤烷基‑A‑C1‑4亚烷基‑、R2.1.1‑C1‑4亚烷基‑A‑C1‑4亚烷基‑、R2.1.1‑A‑C1‑4亚烷基‑、HO‑C1‑4亚烷基‑A‑、HO‑C1‑4亚烷基‑A‑C1‑4亚烷基‑、C1‑4烷基‑O‑C1‑4亚烷基‑A‑及C1‑4烷基‑O‑C1‑4亚烷基‑A‑C1‑4亚烷基‑；及R2.1.1为R2.1.1.a且R2.1.1.a选自：芳基‑，其单独使用或与其他基团组合使用时表示芳香碳环单环基团，其含有6个碳原子，且可进一步与另一个5‑或6元碳环基团(其为芳香的、饱和的或不饱和的)稠合；C5‑10杂芳基‑，其含有一个、两个、三个或四个独立选自S、S(O)、S(O)2、O及N的杂原子，其中该环的碳原子任选且彼此独立地经一个、两个或三个R2.1.1.1取代；其中该环的氮原子任选且彼此独立地经一个R2.1.1.2取代；及C5‑10杂环基‑，其含有一个、两个、三个或四个独立选自S、S(O)、S(O)2、O及N的杂原子且该环为完全或部分饱和，其中该环的碳原子任选且彼此独立地经一个、两个或三个R2.1.1.1取代；其中该环的氮原子任选且彼此独立地经一个R2.1.1.2取代；及R2.1.1.1独立地选自卤素、HO‑、C1‑4烷基‑、C1‑4烷基‑O‑、C1‑4卤烷基‑、C1‑4卤烷基‑O‑及C3‑6环烷基‑；及R2.1.1.2独立地选自C1‑4烷基‑、C1‑4卤烷基‑；C3‑6环烷基‑、C1‑4烷基‑O‑C1‑4烷基‑、H(O)C‑、C1‑4烷基‑(O)C‑、四氢呋喃基甲基‑及四氢吡喃基甲基；及R2.2为R2.2.a且R2.2.a独立地选自H‑A‑C1‑4亚烷基‑、C3‑6环烷基‑、C1‑4烷基‑A‑C1‑4亚烷基‑、C3‑6环烷基‑A‑C1‑4亚烷基‑、C1‑4卤烷基‑A‑C1‑4亚烷基‑、R2.1.1‑A‑C1‑4亚烷基‑、C1‑4烷基‑S(O)2‑及C1‑4烷基‑C(O)‑；R3为H或F；R4独立地选自F、Cl、苯基‑H2C‑O‑、HO‑、C1‑6烷基‑、C1‑6卤烷基‑、C3‑8环烷基‑、C1‑6烷基‑O‑、C1‑6卤烷基‑O‑、C1‑6烷基‑HN‑、(C1‑6烷基)2‑N‑、C1‑6烷基‑HN‑C1‑4亚烷基‑及(C1‑6烷基)2‑N‑C1‑4亚烷基‑；A为键或独立地选自‑O‑、‑S‑、‑N(R5)‑、‑C(O)N(R5)‑、‑N(R5)C(O)‑、‑S(O)2N(R5)‑、‑N(R5)S(O)2‑、‑S(O)(＝NR5)‑N(R5)‑、‑N(R5)(NR5＝)S(O)‑、‑S(＝NR5)2‑N(R5)‑、‑N(R5)(NR5＝)2S‑、‑C(R5)＝C(R5)‑、‑C≡C‑、‑C(O)O‑、‑OC(O)‑、‑C(O)‑、‑S(O)‑、‑S(O)2‑、‑S(＝NR5)‑、‑S(O)(＝NR5)‑、‑S(＝NR5)2‑、‑(R5)(O)S＝N‑、‑(R5N＝)(O)S‑及‑N＝(O)(R5)S‑；R5独立地选自H、C1‑6烷基‑及NC‑；或其盐。