[发明专利]双重MEK/PI3K抑制剂和使用其的治疗方法

摘要

公开了MEK和PI3K的双重抑制剂以及含有其的组合物。还公开了使用双重MEK/PI3K抑制剂治疗其中MEK和PI3K的抑制提供益处的疾病和病状，如癌症的方法。

主权项

一种化合物，其具有以下结构：其中Z为杂芳基或R^aR^bNCO‑；Y¹和Y²独立地为N或CR^c；Y³和Y⁴相同或不同地各自为CR^d；X¹、X²以及X³独立地为N或CR³，其中X¹、X²以及X³中的至少一者为N；A为环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；L′为J‑(CH₂)_n‑K，其中n为整数3、4、5、6、7、8或9，J‑(CH₂)_m‑N(R⁷)‑(CH₂)_p‑K，其中m和p独立地为整数0、1、2、3、4、5或6，并且R⁷为H、甲基、乙基、丙基或丁基，(CH₂O)₁、(CH₂CH₂O)₁，其中l为5、6、7、8或9，‑(NHCHRC(＝O)‑)_q，其中R独立地为氨基酸残基，并且q为整数3、4、5、6、7、8或9；J和K独立地为‑C(＝O)‑、‑C(＝O)N‑、‑SO₂‑或‑CH₂‑；R¹为任选地经C_1‑4酰基取代的氢、卤基、氰基、C_1‑6烷基、C_2‑7烯基、氨甲酰基或C_2‑7炔基；R²为任选地经卤基、OH、C_1‑6C(＝O)R^a或CH₂OC_1‑6烷基取代的C_1‑6烷基；R³为氢或C_1‑6烷基；R⁴和R⁵独立地为氢或C_1‑6烷基，或R⁴和R⁵与其所结合的碳一起形成C_1‑6亚烷基、C_1‑6杂亚烷基、C_2‑6亚烯基或C_2‑6杂亚烯基；R⁶独立地为氰基、卤基、硝基、C_1‑6烷基、卤代C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑7环烷基、C_6‑14芳基、C_7‑15芳烷基、杂芳基、杂环基、‑C(O)R^e、‑C(O)OR^e、‑C(O)N(R^e)₂、‑C(NR^e)N(R^e)₂、‑OR^e、‑OC(O)R^e、‑OC(O)OR^e、‑OC(O)N(R^e)₂、‑OC(＝NR^e)N(R^e)₂、‑OS(O)R^e、‑OS(O)₂R^e、‑OS(O)N(R^e)₂、‑OS(O)₂N(R^e)₂、‑N(R^e)₂、‑NR^eC(O)R^e、‑NR^eC(O)N(R^e)₂、‑NR^eC(＝NR^e)N(R^e)₂、‑NR^eS(O)R^e、‑NR^eS(O)₂R^e、‑NR^eS(O)N(R^e)₂、‑NR^eS(O)₂N(R^e)₂、‑SR^e、‑S(O)R^e、‑S(O)₂R^e、‑S(O)N(R^e)₂或‑S(O)₂N(R^e)₂，其中q为0、1、2或3；R^a和R^b独立地为任选地经选自由氰基、卤基、羟基、C_1‑6烷氧基以及‑N(R^f)₂组成的群组的取代基取代的氢、C_1‑6烷氧基、C_3‑8环烷基或C_1‑6烷基，或R^a和R^b与其所连接的氮一起形成杂环基环；R^c为氢、卤基、C_1‑6烷基、C_1‑4酰基、C_1‑4酰氧基或‑N(R^g)₂；R^d为氢、卤基或C_1‑6烷基；R^e独立地为氢、C_1‑6烷基、C_2‑6烯基、C_2‑6炔基、C_3‑7环烷基、C_6‑14芳基、C_7‑15芳烷基、杂芳基或杂环基；R^f独立地为氢或C_1‑6烷基；并且R^g独立地为氢或C_1‑4酰基；或其医药学上可接受的盐。