[发明专利]可氧化的吡啶衍生物、其制备及作为抗阿尔茨海默剂的应用

摘要

通式(I)的化合物，及其药学上的盐和立体异构体，其中，虚线表示存在至少一个双键；n＝0至4；R₃和R₄是H，或者当n＝1时，R₃和R₄也可一起形成碳原子之间的双键，并且m＝0、1或2，Z是CH或N，或者Z是C，并且-CHR₃-是由双键链接到环戊酮的＝CH-；或者，-(-)_m-是不存在的，并且，Z是NH、>N-烷基、>N-苯基、>N-苄基或者>N-杂芳基；R₈是可任选取代的烷基、芳基或杂芳基；EWG代表选自包含COOR、COSR、CONRR’、CN、COR、CF₃、SOR、SO₂R、SONRR’、SO₂NRR’、NO₂、卤素、杂芳基的组中的吸电子基团。通式(I)的化合物有效地治疗神经变性疾病，诸如阿尔兹海默氏病。

主权项

一种由通式(I)表示的吡啶衍生物，及如果存在，其药学上的盐和立体异构体，或所述吡啶衍生物的季铵化的氧化形式，所应理解的是，当通式(I)的氮原子被季铵化时，存在反离子X^‑：其中，吡啶环中的虚线表示存在至少一个双键，R₁和R₂独立地选自氢原子、卤素原子、羟基、CN、CF₃、(C₁‑C₈)烷基、芳基、(C₁‑C₈)烷氧基，或R₁和R₂一起形成二氧戊环基；n是0至4的整数；并且R₃和R₄是氢原子，或者n＝1，并且R₃和R₄也能一起在它们所连接的碳原子之间形成双键，使得基团CHR₃‑CHR₄形成亚乙烯基‑CH＝CH‑，并且m是0、1或2，并且Z是CH或N，或者>Z‑(CHR₃)_n‑CHR₄‑是>C＝CH‑(CH₂)_n‑；或者，‑‑(‑‑)_m‑‑‑是不存在的，并且Z是NH、>N‑烷基(C₁‑C₈)、>N‑苯基、>N‑苄基或>N杂芳基；R₅选自氢原子、卤素原子、羟基、CN、CF₃、(C₁‑C₈)烷基、芳基、(C₁‑C₈)烷氧基；并且可相同或不同的R₆和R₇是氢、OH、(C₁‑C₈)烷基、芳基、杂芳基、(C₁‑C₈)烷基芳基、芳基(C₁‑C₈)烷基、(C₁‑C₈)烷氧基、羟基(C₁‑C₈)烷基、(C₁‑C₈)烷氧基(C₁‑C₈)烷基、‑(CH₂)_q‑COOH、Z’、Z₁，其中q介于1和4之间；或者R₆和R₇与它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个相同或不同的限定为OH、(C₁‑C₈)烷基、芳基、杂芳基、(C₁‑C₈)烷基芳基、芳基(C₁‑C₈)烷基、(C₁‑C₈)烷氧基、羟基(C₁‑C₈)烷基、(C₁‑C₈)烷氧基(C₁‑C₈)烷基、(CH₂)_q‑COOH、Z’、Z₁的基团取代的(C₅‑C₁₀)环烯基、6元芳环或者包含1至4个相同或不同的选自N、S和O的杂原子的5元或10元杂环，其中q介于1和4之间；Z’是由通式‑(L)_p‑Z₁限定的基团，L是(C₁‑C₈)烷基、芳基、(C₅‑C₁₀)杂芳基、(C₁‑C₈)烷基‑芳基、芳基‑(C₁‑C₈)烷基，并且p介于1和6之间；Z₁是由通式‑X‑C(Y₁)‑NR₉R₁₀所限定，其中，X和Y₁是O或S，R₉和R₁₀可相同或不同并且代表氢、(C₁‑C₈)烷基、芳基、(C₅‑C₁₀)杂芳基、(C₁‑C₈)烷基‑芳基、环丙基、‑(CH₂)_p’‑COOH，并且，其中，p’介于1和4之间；R₈是能任选被选自OH、NO₂、CF₃、卤素、(C₁‑C₈)烷基、(C₁‑C₈)烷氧基或(C₁‑C₈)烷氧基‑芳基或者磺酰基中的至少一个基团取代的(C₁‑C₈)烷基、芳基、(C₅‑C₁₀)杂芳基、芳基‑(C₁‑C₈)烷基或(C₁‑C₈)烷基‑芳基基团；EWG代表选自包含COOR、COSR、CONRR’、CN、COR、CF₃、SOR、SO₂R、SONRR’、SO₂NRR’、NO₂、卤素、杂芳基的组中的吸电子基团，其中，R和R’独立地选自H、烷基、环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、芳氧基烷基、烷氨基烷基、氨基烷基、杂芳氧基烷基、卤代烷基、巯基烷基HS‑alk、烷基硫代烷基、芳基、烷基芳基、羟基芳基、烷氧基芳基、芳氧基芳基、氨基芳基、烷氨基芳基、卤代芳基、杂芳基、烷基杂芳基、烷氧基杂芳基、氨基杂芳基、烷氨基杂芳基、卤代杂芳基，或者R和R’与连接它们的氮原子一起形成任选被关于R₅所限定的一个或多个基团取代的至少3元的杂环，优选5元或6元的杂环，或者形成任选被关于R₅限定的一个或多个基团取代的稠合的多杂环体系，优选四氢异喹啉、二氢吲哚、异二氢吲哚。