[发明专利]使用相乘形式的模型鉴定生物分子的方法、系统和软件

摘要

本发明提供了用于从复杂的生物分子文库或此类文库的组鉴定具有期望的特性或最适于获得此类特性的生物分子的方法。更特别地，本发明的一些实施方案提供了建立包含相乘项的序列‑活性模型并利用这些模型指导定向进化的方法。在一些实施方案中，这些序列‑活性模型包括一个或更多个交互作用项，其每个包括表示两个或更多个特定残基对活性的贡献的交互作用系数。在一些实施方案中，这些模型描述了蛋白或核酸序列与蛋白活性之间的关系。在一些实施方案中，本发明还提供了用于制作序列‑活性模型的方法，包括但不限于递加或递减技术(stepwise addition or subtraction technique)、贝叶斯回归、集成回归和其他方法。本发明还提供了用于执行本文提供的方法的数字化系统和软件。

主权项

1.一种进行定向进化的方法，所述方法包括，(a)获得多个蛋白变体中每一个的序列和活性数据；(b)从针对所述多个蛋白变体中的每一个的所述序列和活性数据生成相乘性序列‑活性模型，其中所述相乘性序列‑活性模型包括：多个非交互作用相乘项的乘积，其中所述非交互作用相乘项中的至少一些项的每一个包括系数和自变量的乘积，其中(i)所述系数代表蛋白序列或编码所述蛋白序列的核酸序列中特定位置处的特定氨基酸或核苷酸对活性的贡献；和(ii)所述自变量代表蛋白序列或编码所述蛋白序列的核酸序列中特定位置处的特定氨基酸或核苷酸的存在或不存在，和代表所述蛋白变体的活性的因变量；(c)通过评价所述相乘性序列‑活性模型的所述项的系数鉴定对所述活性有贡献的所述特定位置处的一个或更多个所述特定氨基酸或核苷酸来选择用于一轮定向进化的一个或更多个突变；(d)制备多个寡核苷酸，所述多个寡核苷酸包含或编码(c)中选择的所述一个或更多个突变；以及(e)使用(d)中制备的所述多个寡核苷酸进行一轮定向进化。