[发明专利]CARM1抑制剂及其用途

摘要

在此提供了具有化学式(I)的化合物及其药学上可接受的盐及其药物组合物；其中X、R1、R1a、R2a、R2b、R2c、R2d如在此所定义，并且环HET是具有以下化学式(II)的6元单环的杂芳基环系统，其中L2、R13、G8、G10、G11以及G12如在此所定义。本发明的化合物对抑制CARM1活性是有用的。还描述了使用这些化合物治疗CARM1介导的病症的方法。

主权项

一种具有化学式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐；其中：X是‑O‑或‑S‑；R1是氢或C1‑4脂肪族；R1a是氢；R2a、R2b、R2c以及R2d中的每个独立地是氢、卤素、‑CN、‑ORA2、‑SRA2、‑N(RA2)2、C1‑4卤代烷基或C1‑4烷基，其中RA2的每个例子独立地是氢或C1‑4烷基，或附接到同一氮原子上的两个RA2基团被连接以形成5元到6元杂芳基环；环HET是一个具有以下化学式的6元单环的杂芳基环系统：R8、R10、R11以及R12的每个例子独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、卤、‑CN、‑C(＝O)R′、‑C(＝O)OR′、‑C(＝O)N(R′)2、任选地被1、2或3个‑OH或卤素取代的C1‑4烷基，以及‑L1‑R3；R′的每个例子独立地是氢或C1‑4烷基；L1和L2的每个例子独立地是一个键、‑O‑、‑N(RL)‑、‑S‑、‑C(O)‑、‑C(O)O‑、‑C(O)N(RL)‑、‑OC(O)‑、‑OC(O)N(RL)‑、‑NRLC(O)‑、‑NRLC(O)N(RL)‑、‑NRLC(O)O‑、或可任选取代的C1‑6饱和或不饱和烃链，其中选自下组的一个或多个部分可任选地并且独立地存在于该烃链的两个碳原子之间，并且可任选地并且独立地存在于该烃链的一端或两端，该组由以下各项组成：‑O‑、‑N(RL)‑、‑S‑、‑C(O)‑、‑C(O)O‑、‑C(O)N(RL)‑、‑OC(O)‑、‑OC(O)N(RL)‑、‑NRLC(O)‑、‑NRLC(O)N(RL)‑和‑NRLC(O)O‑；每个RL独立地是氢或C1‑4烷基；R3是氢、可任选取代的C1‑4烷基、可任选取代的C2‑4烯基、可任选取代的C2‑4炔基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基，其条件是当R3是氢时，则L1不是一个键；并且R13是可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基或可任选取代的杂芳基，其中，并且除非另外规定，否则杂环基或杂环是指具有环碳原子和1‑4个环杂原子的3‑14元非芳香族环系统的基团，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫；碳环基或碳环是指非芳香族环状烃基的基团，该基团在该非芳香族环系统中具有从3到14个环碳原子和0个杂原子；芳基是指单环或多环4n+2芳香族环系统的基团，该基团具有6‑14个环碳原子并且在该芳香族环系统中不存在杂原子；并且杂芳基是指具有环碳原子的5‑14元单环或双环4n+2芳香族环系统的基团，并且在该芳香族环系统中存在1‑4个环杂原子，其中每个杂原子独立地选自氮、氧和硫；以及可任选取代的是指被如下每个实例在碳原子上独立地取代或未取代：独立地未取代的或取代的，并且当在碳原子上发生取代时，用于所述取代的实例为卤素、‑CN、‑OH、‑ORaa、‑N(Rbb)2、‑SH、‑SRaa、‑C(＝O)Raa、‑CO2H、‑CHO、‑C(ORcc)2,、‑CO2Raa、‑OC(＝O)Raa、‑C(＝O)N(Rbb)2、‑OC(＝O)N(Rbb)2、‑NRbbC(＝O)Raa、‑NRbbCO2Raa、‑NRbbC(＝O)N(Rbb)2、‑C(＝NRbb)Raa、‑SO2Raa、C1–4烷基、C1–4全卤代烷基、C2–4烯基、C2–4炔基、C3–10碳环基、5–8元杂环基、C6–10芳基以及5–10元杂芳基，其中，烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；或者一个碳原子上的两个孪位氢被基团＝O替代；Raa的每个例子独立地选自C1–4烷基、C1–4全卤代烷基、C2–4烯基、C2–4炔基、C3–6碳环基、3–8元杂环基、C6–10芳基以及5–10元杂芳基，其中烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基取代；Rbb的每个例子独立地选自氢、‑C(＝O)Raa、‑C(＝O)N(Rcc)2、‑CO2Raa、‑SO2Raa、C1–4烷基、C1–4全卤代烷基、C2–4烯基、C2–4炔基、C3–6碳环基、5–8元杂环基、C6–10芳基以及5–10元杂芳基，或者两个Rbb基团被连接以形成3‑14元杂环基或5至14元杂芳基环，其中，烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地被0个、1个、2个、3个、4个或5个Rdd基团取代；Rcc的每个例子独立地选自氢、C1–4烷基、C1–4全卤代烷基、C2–4烯基、C2–4炔基、C3–6碳环基、3–8元杂环基、C6–10芳基以及5–10元杂芳基，或者两个Rcc基团被连接以形成3‑14元杂环基或5‑14元杂芳基环，其中，烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；Rdd的每个例子独立地选自卤素、‑CN、‑OH、‑ORee、‑N(Rff)2、‑C(＝O)Ree、‑CO2H、‑CO2Ree、‑OC(＝O)Ree、‑C(＝O)N(Rff)2、‑OC(＝O)N(Rff)2、‑NRffC(＝O)Ree、‑NRffCO2Ree、‑NRffC(＝O)N(Rff)2、‑SO2Ree、C1–4烷基、C1–4全卤代烷基、C2–4烯基或C2–4炔基，或者两个孪位的Rdd取代基被连接以形成＝O；Ree的每个例子独立地选自C1–4烷基、C1–4全卤代烷基、C2–4烯基或C2–4炔基；以及Rff的每个例子独立地选自氢、C1–4烷基、C1–4全卤代烷基、C2–4烯基或C2–4炔基。