[发明专利]3-(2-氨基嘧啶-4-基)-5-(3-羟丙炔基)-1H-吡咯并[2;3-C]吡啶衍生物作为NIK抑制剂用于治疗癌症

摘要

本发明涉及式(I)化合物，这些化合物是有用于治疗疾病(如癌症、炎性病症、代谢障碍以及自身免疫病症)的NF‑κB诱导的激酶(NIK，也称为MAP3K14)的抑制剂。本发明还针对包含这样的化合物的药物组合物；针对制备这样的化合物和组合物的方法；并且针对这样的化合物或药物组合物用于预防或治疗疾病(如癌症、炎性病症、包括肥胖症和糖尿病的代谢障碍以及自身免疫病症)的用途。

主权项

1.一种式(I)化合物：或其一种互变异构体或一种立体异构形式，其中R1选自下组：氢；C1‑6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1‑6烷基；以及被选自下组的取代基取代的C1‑6烷基：‑NR1aR1b、‑OH、以及‑OC1‑4烷基；R2选自下组：氢；C1‑6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1‑6烷基；被选自下组的取代基取代的C1‑6烷基：‑NR2aR2b、‑OH、‑OC1‑4烷基、C3‑6环烷基、Het1、Het2以及苯基；‑C(＝O)‑NR2cR2d；C3‑6环烷基；Het1；Het2；以及苯基；其中这些苯基任选地被一个或两个独立地选自下组的取代基取代：卤素、氰基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、被一个或多个氟取代基取代的C1‑4烷基、以及被一个或多个氟取代基取代的C1‑4烷基氧基；R1a、R1b、R2a、R2b、R2c以及R2d各自独立地选自氢和C1‑4烷基；Het1是选自下组的杂环基：哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个C1‑4烷基取代；Het2是选自下组的杂芳基：噻吩基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基以及吡嗪基，这些基团各自可以任选地被一个或两个独立地选自以下各项的取代基取代：卤素、氰基、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、被一个或多个氟取代基取代的C1‑4烷基、以及被一个或多个氟取代基取代的C1‑4烷基氧基；或R1和R2连同它们所连接的碳原子一起形成C3‑6环烷基或Het3基团；其中Het3是选自下组的杂环基：哌啶基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个C1‑4烷基取代；或Het3是任选地被一个C1‑4烷基取代的2‑氧代‑3‑吡咯烷基；R3选自下组：氢；卤基；C3‑6环烷基；C1‑4烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1‑4烷基；以及被一个或多个氟取代基取代的C1‑4烷基氧基；R4选自下组：氢；卤素；C1‑4烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1‑4烷基；以及氰基；R5选自下组：氢；C1‑6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1‑6烷基；氰基；被选自下组的取代基取代的C1‑6烷基：‑NR5aR5b、‑OH、‑OC1‑4烷基、C3‑6环烷基、以及Het4；C3‑6环烷基；以及‑C(＝O)‑NR5cR5d；其中R5a和R5b各自独立地选自下组：氢和C1‑4烷基；并且R5c和R5d各自独立地选自下组：氢；任选地被Het5取代的C1‑6烷基；以及被一个选自以下各项的取代基取代的C2‑6烷基：‑NR5xR5y、‑OH、以及‑OC1‑4烷基；Het4是选自下组的杂环基：哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个C1‑4烷基取代；Het5是选自下组的杂环基：哌啶基、吗啉基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个C1‑4烷基取代；R5x和R5y各自独立地选自下组：氢和C1‑4烷基；或R5c和R5d连同它们所连接的氮原子一起形成Het6基团；其中Het6是选自下组的杂环基：哌啶基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、哌嗪基以及吗啉基，这些基团各自可以任选地被一个选自以下各项的取代基取代：C1‑4烷基；‑OC1‑4烷基；以及被一个‑OH取代的C1‑4烷基；R6选自下组：氢；卤素；氰基；C1‑6烷基；被一个或多个氟取代基取代的C1‑6烷基；被一个‑OH取代的C1‑6烷基；被一个NH2取代的C1‑6烷基；‑C1‑6烷基氧基C1‑4烷基；‑C1‑6烷基‑C(＝O)‑NR6aR6b；‑OC1‑6烷基；被一个或多个氟取代基取代的‑OC1‑6烷基；被一个Het7取代基取代的‑OC1‑6烷基；被选自下组的取代基取代的‑OC2‑6烷基：‑NR6cR6d、‑OH、以及‑OC1‑4烷基；以及‑C(＝O)‑NR6aR6b；其中R6a、R6c以及R6d各自独立地选自氢和C1‑4烷基；并且R6b选自氢、C1‑4烷基、C2‑4烷基氧基C1‑4烷基以及C2‑4烷基NR6xR6y；或R6a和R6b连同它们所连接的氮原子一起形成选自下组的杂环基：哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基以及氮杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个C1‑4烷基取代；R6x是氢或C1‑4烷基，并且R6y是C1‑4烷基；并且Het7是选自下组的杂环基：哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个C1‑4烷基取代；R7选自下组：氢、C1‑4烷基、氰基、‑OC1‑4烷基、‑NHC1‑4烷基、‑NH‑C(＝O)‑C1‑4烷基以及‑C(＝O)‑NR7aR7b；其中R7a和R7b各自独立地选自氢和C1‑4烷基；R8选自下组：氢；‑C(＝O)‑NR8gR8h；Het8；任选地被Het9取代的C1‑6烷基；‑C(＝O)‑Het12；任选地被一个‑OC1‑4烷基取代的C3‑6环烷基；被一个氰基取代的C1‑6烷基；‑CH2‑C(＝O)NR8aR8b；以及被一个或多个独立地选自下组的取代基取代的C2‑6烷基(i)氟，(ii)‑NR8aR8b，(iii)‑NR8cC(＝O)R8d，(iv)‑NR8cC(＝O)NR8aR8b，(v)‑NR8cC(＝O)OR8e，(vi)‑NR8cS(＝O)2NR8aR8b，(vii)‑NR8cS(＝O)2R8d，(viii)‑OR8f，(ix)‑OC(＝O)NR8aR8b，(x)‑C(＝O)NR8aR8b，(xi)‑SR8e，(xii)‑S(O)2R8d，以及(xiii)‑S(O)2NR8aR8b；其中R8a、R8b、R8c以及R8f各自独立地选自下组：氢；可以任选地被一个选自Het10的取代基取代的C1‑6烷基；C3‑6环烷基；以及被一个选自以下各项的取代基取代的C2‑6烷基：‑NR8xR8y、‑OH、以及‑OC1‑4烷基；R8d选自下组：可以任选地被一个选自以下各项的取代基取代的C1‑6烷基：‑NR8xR8y、‑OH、‑OC1‑4烷基以及Het10；和C3‑6环烷基；R8e选自下组：可以任选地被一个选自Het10的取代基取代的C1‑6烷基；C3‑6环烷基；以及被一个选自以下各项的取代基取代的C2‑6烷基：‑NR8xR8y、‑OH、以及‑OC1‑4烷基；其中R8x和R8y各自独立地选自氢和C1‑4烷基；R8g和R8h各自独立地选自下组：氢、C1‑4烷基、以及被一个‑OC1‑4烷基取代的C2‑4烷基；并且Het8是选自下组的通过任何可用的碳原子而结合的杂环基：哌啶基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个选自以下各项的取代基取代：卤基、‑C(＝O)‑C1‑4烷基、C1‑4烷基、C3‑6环烷基、被一个C3‑6环烷基取代的C1‑4烷基、被一个或多个氟取代基取代的C1‑4烷基、以及被一个‑OC1‑4烷基取代的C1‑4烷基；Het9是选自下组的杂环基：吗啉基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个选自以下各项的取代基取代：卤基、C1‑4烷基、被一个或多个氟取代基取代的C1‑4烷基以及‑OC1‑4烷基；或Het9是可以任选地被一个C1‑4烷基取代的吡唑基；或Het9是Het10是选自下组的杂环基：哌嗪基、吗啉基、哌啶基、四氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、氮杂环丁烷基以及氧杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个C1‑4烷基取代；Het12是选自下组的杂环基：1‑哌啶基、1‑哌嗪基、1‑吡咯烷基以及1‑氮杂环丁烷基，这些基团各自可以任选地被一个选自C1‑4烷基和‑OC1‑4烷基的取代基取代；R9是氢；或其一种药学上可接受的盐。