[发明专利]吡咯并苯并二氮杂卓以及其结合物

摘要

一种式(A)的结合物：如在权利要求1中所描述的。上述结合物包含吡咯并苯并二氮杂(PBD)化合物，其具有用于连接于细胞结合剂的接头，其中接头以可切割方式连接于PBD的C7位置。细胞结合剂优选是抗体。本发明还提供了具有连接的连接单元的PBD化合物以及用于它们的合成的中间体。结合物用于治疗主体的增生性疾病，优选癌症。

主权项

1.一种式(A)的结合物：以及其盐和溶剂化物，其中：D表示基团D1：虚线表示在C2和C3之间双键的可选存在；当在C2和C3之间存在双键时，R²选自由以下组成的组：(ia)C_5‑10芳基，被一个或多个取代基可选取代，其中所述取代基选自包括以下的组：卤基、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C_1‑7烷基、C_3‑7杂环基和二‑氧基‑C_1‑3亚烷基；(ib)C_1‑5饱和脂族烷基；(ic)C_3‑6饱和环烷基；(id)其中R³¹、R³²和R³³中的每个独立地选自H、C_1‑3饱和烷基、C_2‑3烯基、C_2‑3炔基和环丙基，其中在所述R²基团中的碳原子的总数不超过5；(ie)其中R^35a和R^35b之一是H而另一个选自：苯基，所述苯基被一基团可选取代，所述基团选自卤基、甲基、甲氧基；吡啶基；和苯硫基；以及(if)其中R³⁴选自：H；C_1‑3饱和烷基；C_2‑3烯基；C_2‑3炔基；环丙基；苯基，所述苯基被一基团可选取代，所述基团选自卤基、甲基、甲氧基；吡啶基；以及苯硫基；(ig)卤基；当在C2和C3之间存在单键时，R²是其中R^36a和R^36b独立地选自H、F、C_1‑4饱和烷基、C_2‑3烯基，所述烷基和烯基被一基团可选取代，所述基团选自C_1‑4烷基酰氨基和C_1‑4烷基酯，或者，当R^36a和R^36b之一是H时，另一个选自腈和C_1‑4烷基酯；R⁶和R⁹是H；R¹⁰和R¹¹在它们所键合的氮和碳原子之间形成氮‑碳双键；Y是A2：           Z²是C_1‑3亚烷基；L是连接于细胞结合剂的接头；CBA是所述细胞结合剂；n是0至48的整数；R⁸：(a)是OR^8A，其中R^8A是C_1‑4烷基；或(b)具有式A*：其中：D’表示基团D’1：其中虚线表示在C2’和C3’之间双键的可选存在；R¹⁷是OR^17A，其中R^17A是C_1‑4烷基；R″是C_3‑12亚烷基，其链可选地由一个或多个杂原子所中断，所述杂原子选自O、S、N(H)、NMe和/或芳环，所述芳环选自苯或吡啶，所述环是可选取代的；以及X和X’独立地选自O、S和N(H)；以及R²²、R¹⁶、R¹⁹、R²⁰和R²¹是分别针对R²、R⁶、R⁹、R¹⁰和R¹¹所定义的。