[发明专利]作为因子XIa抑制剂的含取代唑类的四氢异喹啉

摘要

本发明提供式(I)化合物   (I)或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所有变量如本文中所定义。这些化合物是选择性因子XIa抑制剂或FXIa和血浆激肽释放酶的双重抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及利用这些化合物治疗血栓栓塞和/或炎性病症的方法。

主权项

根据式(I)的化合物：(I)或其药学上可接受的盐，其中：环A独立地选自：苯基和吡啶基，各自在价态允许的情况下任选被一个或多个R1取代；环B为包含碳原子和1‑4个选自N和O的杂原子的5‑至6‑元杂环，并在价态允许的情况下任选被一个或多个R2取代；R1独立地选自：H、卤素和C1‑4烷氧基；R2独立地选自：H、=O、NH2、CF3、和C1‑4烷基；R3独立地选自：被1‑3个R3a取代的C3‑10碳环、和含有碳原子和1‑4个选自N、NR7、O和S(O)p的杂原子的5‑10元杂环；其中所述杂环被1‑3个R3a取代；R3a独立地选自：H、卤素、‑CH2OH、‑CO2H、‑CH2CO2H、‑CO2(C1‑4烷基)、‑CH2CO2(C1‑4烷基)、‑CONH2和Rc；R4独立地选自：H；R5独立地选自：H、卤素、被1‑2个Rb取代的C1‑4烷基、被1‑2个Rb取代的C2‑4烯基、被1‑2个Rb取代的C2‑4炔基、CN、NH2、C1‑4 烷氧基、‑O‑C1‑4 亚烷基‑O(C1‑4烷基)、‑NR9COC1‑4烷基、‑NR9‑C1‑4 亚烷基‑OH、R8、‑OR8、‑O‑C1‑4 亚烷基‑R8、‑CONR9R8和‑NR9CONR9R8；R7独立地选自：H和C1‑4烷基；R8独立地选自：‑(CH2)n‑C3‑10碳环和含有碳原子和1‑4个选自N、NRa、O和S(O)p的杂原子的‑(CH2)n‑5‑至10‑元杂环；其中所述碳环或杂环被1‑3个Rb取代；R9独立地选自：H和C1‑4烷基；Ra独立地选自：H、被1‑2个Rd取代的C1‑4烷基、‑(CH2)nOH、CO(C1‑4烷基)、COCF3、CH2CF3、CO2(C1‑4烷基)、‑CONH2、‑CONH‑C1‑4 亚烷基‑CO2(C1‑4烷基)、C1‑4 亚烷基‑CO2(C1‑4烷基)、Rc、CO2Rc、和CONHRc；Rb独立地选自：H、=O、卤素、CN、OH、NO2、被1‑2个Rd取代的C1‑4烷基、C1‑4 烷氧基、OCF3、‑(CH2)nNH2、‑(CH2)n N(C1‑4烷基)2、CO(C1‑4烷基)、CO(C1‑4 卤代烷基)、CO2(C1‑4烷基)、‑(CH2)n‑CONH2、‑(CH2)n‑CONH(C1‑4烷基)、‑(CH2)n‑CON(C1‑4烷基)2、‑CONH‑C1‑4 亚烷基‑O(C1‑4烷基)、‑CONH‑C1‑4 亚烷基‑N(C1‑4烷基)2、‑NHCO(C1‑4烷基)、‑NHCO2(C1‑4烷基)、‑S(O)2NH2、‑S(O)2NH(C1‑4烷基)、S(O)2N(C1‑4烷基)2、Rc、CORc、CO2Rc、‑S(O)2NH(C1‑4烷基)Rc、NHCONHRc、和CONHRc；Rc独立地选自：‑(CH2)n‑C3‑6 环烷基、‑(CH2)n‑苯基、和含有碳原子和1‑4个选自N、NH、N(C1‑4烷基)、O和S(O)p的杂原子的‑(CH2)n‑5‑至6‑元杂环；其中各环部分被1‑3个Rd取代；Rd独立地选自：H、=O、卤素、‑OH、C1‑4烷基、NH2、NH(C1‑4烷基)、N(C1‑4烷基)2、任选被OH取代的C1‑8 烷氧基、和‑NHCO(C1‑4烷基)、和含有碳原子和1‑4个选自N、NH、N(C1‑4烷基)、O和S(O)p的杂原子的杂环；n独立地选自0、1、2、3和4；和p独立地选自0、1和2。