[发明专利]激酶抑制剂在审
| 申请号： | 201480032047.4 | 申请日： | 2014-06-05 |
| 公开（公告）号： | CN105377847A | 公开（公告）日： | 2016-03-02 |
| 发明（设计）人： | L·阿尔卡拉斯;C·赫尔利;A·P·克里蒂兰德;A·S·R·詹宁斯 | 申请（专利权）人： | 奇斯药制品公司 |
| 主分类号： | C07D471/04 | 分类号： | C07D471/04;A61K31/519;A61P29/00 |
| 代理公司： | 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 11038 | 代理人： | 焦丽雅 |
| 地址： | 意大利*** | 国省代码： | 意大利;IT |
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| 摘要： | 本发明涉及为p38 MAPK抑制剂的化合物和组合物，其用作特别地治疗呼吸道疾病的抗炎剂。 | ||
| 搜索关键词： | 激酶 抑制剂 | ||
【主权项】：
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，![]()
其中W是选自N或O的杂原子，其中N被‑H、C1‑C6烷基或C3‑C5环烷基取代；Y选自：基团‑S(O)p‑，其中p是0、1或2；基团‑O(CR3R4)n‑；基团‑(CR5R6)n‑；基团‑NR7‑；基团‑OC(O)‑；基团‑OC(O)NH‑；和基团‑OC(O)O‑；R3、R4、R5和R6各自独立地是‑H、‑F或C1‑C6烷基；或R3和R4或R5和R6可以分别与它们所连接的碳原子一起形成饱和3‑6元碳环单环，其任选地被基团C1‑C6烷基、羟基或卤素取代；n是0、1、2或3；R7是‑H、C1‑C6烷基或C3‑C7环烷基，其中这样的C1‑C6烷基或C3‑C7环烷基任选地被基团C1‑C3烷基、C3‑C6环烷基、羟基、‑CN或卤素取代；R1是选自(IIa)‑(IIc)的基团：![]()
R8和R9各自独立地是‑H或C1‑C6烷基或R8和R9可以与它们所连接的氮原子一起形成任选地包含另一个为氧或氮的杂原子的4‑11‑元饱和单环或稠合或螺双环系统，所述氮原子任选地被C1‑C6烷基取代；其中这样的C1‑C6烷基可以任选地被基团C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、羟基或卤素取代；X1、X2、X3、X4和X5各自独立地是碳原子、氮原子、基团‑(CH)‑或基团‑NH‑；使得其组合各自形成芳族环系；R10选自：‑H、‑CN、‑NRARB、‑N(RC)(C2‑C6亚烷基)‑NRARB、‑N(RC)(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑(C1‑C6亚烷基)‑NRARB、‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑O‑(C2‑C6亚烷基)‑NRARB、‑O‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑S‑(C2‑C6亚烷基)‑NRARB、‑S‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑N(RC)C(O)‑(C1‑C6亚烷基)‑NRARB、‑N(RC)C(O)‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑C(O)N(RC)‑(C2‑C6亚烷基)‑NRARB、‑C(O)N(RC)‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑C(O)N(RC)‑(C2‑C6亚烷基)‑ORD、‑C(O)N(RC)‑(C3‑C7亚环烷基)‑ORD、‑N(RC)C(O)NRARB、‑C(O)NRARB、‑N(RC)C(O)N(RC)‑(C2‑C6亚烷基)‑NRARB、‑N(RC)C(O)N(RC)‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑(C2‑C6亚烷基)‑ORD、‑(C3‑C7亚环烷基)‑ORD、‑O‑(C2‑C6亚烷基)‑ORD、‑O‑(C3‑C7亚环烷基)‑ORD、‑S‑(C2‑C6亚烷基)‑ORD、‑S‑(C3‑C7亚环烷基)‑ORD、‑N(RC)S(O)2‑(C1‑C6亚烷基)‑NRARB、‑N(RC)S(O)2‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑S(O)2N(RC)‑(C2‑C6亚烷基)‑NRARB、‑S(O)2N(RC)‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑S(O)2N(RC)‑(C2‑C6亚烷基)‑ORD、‑S(O)2N(RC)‑(C3‑C7亚环烷基)‑ORD、‑N(RC)S(O)2‑(C2‑C6亚烷基)‑ORD、‑N(RC)S(O)2‑(C3‑C7亚环烷基)‑ORD、‑S(O)2N(RARB)、‑N(RC)S(O)2RD、‑N(RC)C(O)RC、‑ORC、‑SRC、‑(C3‑C7杂环烷基)、(C5‑C7杂环烷基)‑(C1‑C6烷基)、(C5‑C7杂环烷基)(C3‑C6环烷基)‑和C3‑C7杂环烷基羰基；其中上述列出的基团中任意这样的C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、‑(C1‑C6亚烷基)‑‑(C2‑C6亚烷基)‑、‑(C3‑C7亚环烷基)‑、‑(C3‑C7杂环烷基)、(C5‑C7杂环烷基)‑(C1‑C6烷基)、(C5‑C7杂环烷基)‑(C3‑C6环烷基)和(C3‑C7杂环烷基)羰基部分可以任选地被基团C1‑C6烷基、C3‑C7环烷基、羟基或卤素取代；R11连接至X4且选自：‑H；‑CN；被选自‑CN、‑ORC、‑SRC、卤素的基团取代的C1‑C6烷基；被选自C1‑C4烷基、‑CN、‑ORC、‑SRD、卤素的基团取代的C3‑C6环烷基；‑NRARB、‑N(RC)(C2‑C6亚烷基)‑NRARB、‑N(RC)(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑(C1‑C6亚烷基)‑NRARB、‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑O‑(C2‑C6亚烷基)‑NRARB、‑O‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑S‑(C2‑C6亚烷基)‑NRARB、‑S‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑N(RC)C(O)‑(C1‑C6亚烷基)‑NRARB、‑N(RC)C(O)‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑C(O)N(RC)‑(C2‑C6亚烷基)‑NRARB、‑C(O)N(RC)‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑C(O)N(RC)‑(C2‑C6亚烷基)‑ORD、‑C(O)N(RC)‑(C3‑C7亚环烷基)‑ORD、‑N(RC)C(O)N(RARB)、‑C(O)N(RARB)、‑N(RC)C(O)N(RC)‑(C2‑C6亚烷基)‑NRARB、‑N(RC)C(O)N(RC)‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑O‑(C2‑C6亚烷基)‑ORD、‑O‑(C3‑C7亚环烷基)‑ORD、‑S‑(C2‑C6亚烷基)‑ORD、‑S‑(C3‑C7亚环烷基)‑ORD、‑N(RC)S(O)2‑(C1‑C6亚烷基)‑NRARB、‑N(RC)S(O)2‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑S(O)2N(RC)‑(C2‑C6亚烷基)‑NRARB、‑S(O)2N(RC)‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑S(O)2N(RC)‑(C2‑C6亚烷基)‑ORD、‑S(O)2N(RC)‑(C3‑C7亚环烷基)‑ORD、‑N(RC)S(O)2‑(C2‑C6亚烷基)‑ORD、‑N(RC)S(O)2(C3‑C7亚环烷基)‑ORD、‑S(O)2N(RARB)、‑N(RC)S(O)2RD、‑N(RC)C(O)RC、ORC、SRC、‑(C3‑C7杂环烷基)、(C5‑C7杂环烷基)‑(C1‑C6烷基)、(C5‑C7杂环烷基)(C3‑C6环烷基)和(C3‑C7杂环烷基)羰基，其中上述列出的基团中任意这样的C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、‑(C1‑C6亚烷基)‑‑(C2‑C6亚烷基)‑、‑(C3‑C7亚环烷基)‑、‑(C3‑C7杂环烷基)、(C5‑C7杂环烷基)‑(C1‑C6烷基)、(C5‑C7杂环烷基)‑(C3‑C6环烷基)和(C3‑C7杂环烷基)羰基部分可以任选地被1、2或3个基团R25取代，所述基团R25独立地选自：C1‑C6烷基、(C1‑C3)卤代烷基、(C1‑C4)羟基烷基、C3‑C7环烷基、羟基、‑CN、ORD和卤素；或R11连接至X4且是苯基或5‑或6‑元单环杂芳基，其中这样的苯基或5‑或6‑元单环杂芳基任选地被选自如下的基团取代：任选地被基团‑CN取代的C1‑C6烷基；任选地被选自‑CN、‑ORC、‑SRC或卤素的基团取代的C3‑C6环烷基；‑N(RC)(C2‑C6亚烷基)‑NRARB、‑N(RC)(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑(C1‑C6亚烷基)‑NRARB、‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑O‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑S‑(C2‑C6亚烷基)‑NRARB、‑S‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑N(RC)C(O)‑(C1‑C6亚烷基)‑NRARB、‑N(RC)C(O)‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑C(O)N(RC)‑(C2‑C6亚烷基)‑NRARB、‑C(O)N(RC)‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑C(O)N(RC)‑(C2‑C6亚烷基)‑ORD、‑C(O)N(RC)‑(C3‑C7亚环烷基)‑ORD、‑N(RC)C(O)N(RC)‑(C2‑C6亚烷基)‑NRARB、‑N(RC)C(O)N(RC)‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑O‑(C3‑C7亚环烷基)‑ORD、‑S‑(C3‑C7亚环烷基)‑ORD、‑N(RC)S(O)2‑(C1‑C6亚烷基)‑NRARB、‑N(RC)S(O)2‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑S(O)2N(RC)‑(C2‑C6亚烷基)‑NRARB、‑S(O)2N(RC)‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑S(O)2N(RC)‑(C2‑C6亚烷基)‑ORD、‑S(O)2N(RC)‑(C3‑C7亚环烷基)‑ORD、‑N(RC)S(O)2‑(C2‑C6亚烷基)‑ORD、‑N(RC)S(O)2‑(C3‑C7亚环烷基)‑ORD、‑N(RC)S(O)2RD、‑(C3‑C7杂环烷基)、(C5‑C7杂环烷基)‑(C1‑C6烷基)、(C5‑C7杂环烷基)(C3‑C6环烷基)和(C3‑C7杂环烷基)羰基，其中上述列出的基团中任意这样的C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、‑(C1‑C6亚烷基)‑‑(C2‑C6亚烷基)‑、‑(C3‑C7亚环烷基)‑、‑(C3‑C7杂环烷基)、(C5‑C7杂环烷基)‑(C1‑C6烷基)、(C5‑C7杂环烷基)‑(C3‑C6环烷基)和(C3‑C7杂环烷基)羰基部分可以任选地被1、2或3个基团R25取代，所述基团R25独立地选自：C1‑C6烷基、(C1‑C3)卤代烷基、(C1‑C4)羟基烷基、C3‑C7环烷基、羟基、‑CN、ORD和卤素；RA和RB在每次出现时独立地是‑H、C1‑C6烷基或C3‑C7环烷基，这样的C1‑C6烷基和C3‑C7环烷基任选地被基团C1‑C3烷基、C3‑C7环烷基、‑ORD、‑CN或卤素取代；或者，RA和RB可以与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷或4‑11‑元饱和杂环单环或双环系，其任选地被一个或多个基团‑ORD、‑CN、卤素、C1‑C6烷基、(C1‑C6)羟基烷基或C3‑C7环烷基取代，这样的C1‑C6烷基和C3‑C7环烷基任选地被基团C1‑C3烷基、C3‑C7环烷基、‑ORD、‑CN或卤素取代；且所述6‑11‑元饱和杂环单环或双环任选地包含另一个为氧或氮的杂原子，所述氮原子任选地被C1‑C6烷基或C3‑C6环烷基取代，其中任意这样的C1‑C6烷基或C3‑C6环烷基可以任选地被基团C1‑C6烷基、C3‑C7环烷基、‑ORD、‑CN或卤素取代；或RA和RB可以连接至基团的‑(C1‑C6亚烷基)‑、‑(C2‑C6亚烷基)‑或‑(C3‑C7亚环烷基)‑部分的一个碳原子，所述基团连接至它们所连接的氮，以形成至多6个环原子的饱和环；RC在每次出现时独立地是‑H、C1‑C6烷基、(C1‑C4)羟基烷基或C3‑C6环烷基，这样的C1‑C6烷基和C3‑C6环烷基任选地被基团C1‑C3烷基、‑ORD、‑CN或卤素取代；或者，RC可以连接至基团的‑(C2‑C6亚烷基)‑或‑(C3‑C7亚环烷基)‑部分的一个碳原子，所述基团连接至它们所连接的氮，以形成至多6个环原子的饱和环；RD在每次出现时独立地是‑H、‑CH3或‑C2H5；R12和R13独立地是‑H、C1‑C6烷基或卤素；A是具有5、6或7个环原子的二价亚环烷基基团；所述亚环烷基环连接至W和Y并且与苯环或具有5或6个环原子的单环杂芳基稠合，这样的苯基或杂芳基环任选地被一个或两个基团R24取代；R24在每次出现时独立地选自C1‑C6烷基、卤素和‑CN；R2是式(IIIb)的基团：![]()
其中R17选自孤电子对、‑H、‑CF3、‑NRERF、‑(C3‑C7环烷基)、‑(C3‑C7杂环烷基)、芳基或杂芳基，其中任意这样的‑(C3‑C7环烷基)、‑(C3‑C7杂环烷基)、芳基或杂芳基任选地被基团C1‑C6烷基、C3‑C7环烷基或卤素取代；或R17是式(IV)的基团![]()
其中R20选自‑F、‑CH3、‑C2H5、‑CH2OH、‑CH2OMe、‑CF2CF3、‑CH2SCH3、‑SCH3和‑SC2H5；R21是‑CH3或‑C2H5；或R20和R21如上述所定义的可以与它们所连接的碳原子一起形成饱和3‑7‑元单环；RE和RF各自独立地是C1‑C6烷基，其任选地被基团C1‑C3烷基、‑ORG、‑CN或卤素取代；或者，RE和RF可以与它们所连接的氮原子一起形成5‑11‑元饱和单环或双环杂环环系，其任选地被一个或多个基团‑ORG、‑CN、卤素、C1‑C6烷基或C3‑C7环烷基取代，这样的C1‑C6烷基和C3‑C7环烷基任选地被基团C1‑C3烷基、C3‑C7环烷基、‑ORG、‑CN或卤素取代；且所述5‑11‑元饱和单环或双环杂环任选地包含另一个为氧或氮的杂原子，所述氮原子任选地被C1‑C6烷基或C3‑C6环烷基取代，其中任意这样的C1‑C6烷基或C3‑C6环烷基任选地被基团C1‑C6烷基或C3‑C7环烷基取代；RG是‑H、‑CH3或‑C2H5；R18选自芳基、杂环烷基和杂芳基，其中任意这样的芳基、杂环烷基或杂芳基被两个或多个独立地选自如下的基团取代：‑CN、‑OH,＝O、卤素、‑COORM、C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、‑O‑(C1‑C6烷基)、‑(C1‑C6)羟基烷基、‑O‑(C3‑C6环烷基)、‑S‑(C1‑C6烷基)、‑S‑(C3‑C6环烷基)、‑NRHRJ、‑N(RL)(C2‑C6亚烷基)‑NRHRJ、‑N(RL)(C3‑C7亚环烷基)‑NRHRJ、‑(C1‑C6亚烷基)‑NRHRJ、‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRHRJ、‑O‑(C2‑C6亚烷基)‑NRHRJ、‑O‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRHRJ、‑S‑(C2‑C6亚烷基)‑NRHRJ、‑S‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRHRJ、‑N(RL)C(O)‑(C1‑C6亚烷基)‑NRHRJ、‑N(RL)C(O)‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRHRJ、‑C(O)N(RL)‑(C2‑C6亚烷基)‑NRHRJ、‑C(O)N(RL)‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRHRJ、‑C(O)N(RL)‑(C2‑C6亚烷基)‑ORM、‑C(O)N(RL)‑(C3‑C7亚环烷基)‑ORM、‑N(RL)C(O)N(RHRJ)、‑C(O)N(RHRJ)、‑N(RL)C(O)N(RL)‑(C2‑C6亚烷基)‑NRHRJ、‑N(RL)C(O)N(RL)‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRHRJ、‑O‑(C2‑C6亚烷基)‑ORM、‑O‑(C3‑C7亚环烷基)‑ORM、‑S‑(C2‑C6亚烷基)‑ORM、‑S‑(C3‑C7亚环烷基)‑ORM、‑N(RL)S(O)2‑(C1‑C6亚烷基)‑NRHRJ、‑N(RL)S(O)2‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRHRJ、‑S(O)2N(RL)‑(C2‑C6亚烷基)‑NRHRJ、‑S(O)2N(RL)‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRHRJ、‑S(O)2N(RL)‑(C2‑C6亚烷基)‑ORM、‑S(O)2N(RL)‑(C3‑C7亚环烷基)‑ORM、‑N(RL)S(O)2‑(C2‑C6亚烷基)‑ORM、‑N(RL)S(O)2‑(C3‑C7亚环烷基)‑ORM、‑S(O)2N(RHRJ)、‑N(RL)S(O)2RL、‑N(RL)C(O)RL、ORL、SRL、‑(C3‑C7杂环烷基)、(C5‑C7杂环烷基)‑(C1‑C6烷基)和(C5‑C7杂环烷基)‑(C3‑C6环烷基)，其中上述列出的基团中任意这样的C1‑C6烷基、C3‑C6环烷基、‑(C1‑C6亚烷基)‑、‑(C2‑C6亚烷基)‑、‑(C3‑C7亚环烷基)‑、‑(C3‑C7杂环烷基)、(C5‑C7杂环烷基)‑(C1‑C6烷基)和(C5‑C7杂环烷基)‑(C3‑C6环烷基)部分可以任选地被基团C1‑C6烷基、C3‑C7环烷基、‑ORL或卤素取代；RH和RJ在每次出现时独立地是‑H、C1‑C6烷基或C3‑C6环烷基，这样的C1‑C6烷基或C3‑C6环烷基任选地被基团C1‑C3烷基、‑ORM、CN或卤素取代；或者，RH和RJ还可以与它们所连接的氮原子一起形成4‑11元饱和单环或双环杂环环系，其任选地被一个或多个基团‑ORM、‑CN、卤素、NRORP、C1‑C6烷基或C3‑C7环烷基取代，这样的C1‑C6烷基和C3‑C7环烷基任选地被基团C1‑C3烷基、C3‑C7环烷基、‑ORM、CN或卤素取代；且所述6‑11‑元饱和单环或双环杂环任选地包含另一个为氧或氮的杂原子，所述氮原子任选地被C1‑C6烷基或C3‑C6环烷基取代，其中任意这样的C1‑C6烷基或C3‑C6环烷基可以任选地被基团C1‑C6烷基、C3‑C7环烷基、‑ORM、CN或卤素取代；或RH和RJ可以连接至基团的‑(C1‑C6亚烷基)‑、‑(C2‑C6亚烷基)‑或‑(C3‑C7亚环烷基)‑部分的一个碳原子，所述基团连接至它们所连接的氮，以形成至多6个环原子的饱和环；RL在每次出现时独立地是‑H、C1‑C6烷基或C3‑C6环烷基，这样的C1‑C6烷基或C3‑C6环烷基任选地被基团C1‑C3烷基、‑ORM、‑CN或卤素取代；RM在每次出现时独立地是‑H、C1‑C6烷基或C3‑C6环烷基，这样的C1‑C6烷基或C3‑C6环烷基任选地被基团羟基、‑CN或卤素取代；RO和RP各自独立地是C1‑C6烷基或C1‑C6环烷基，其任选地被基团C1‑C3烷基、‑ORQ、‑CN或卤素取代；或者，RO和RP可以与它们所连接的氮原子一起形成4‑8‑元饱和单环杂环环系，其任选地被一个或多个基团‑ORQ、‑CN、卤素、C1‑C6烷基或C3‑C7环烷基取代且所述4‑8‑元饱和单环杂环任选地包含另一个为氧或氮的杂原子，所述氮原子任选地被C1‑C6烷基或C3‑C6环烷基取代；RQ是‑H、‑CH3或‑C2H5；z1、z2、z3和z4独立地选自C、N、S、O、基团‑CH‑和基团‑NH‑，在这样的组合中，得到的形成的环是芳族系统；条件是当Y是基团‑O(CR3R4)n‑，n是1和R10是‑NRARB、‑N(RC)C(O)‑(C1‑C6亚烷基)‑NRARB、‑N(RC)C(O)‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB、‑N(RC)C(O)N(RARB)、‑N(RC)C(O)N(RC)‑(C2‑C6亚烷基)‑NRARB、‑‑N(RC)C(O)N(RC)‑(C3‑C7亚环烷基)‑NRARB或‑N(RC)C(O)RC时，X1是氮。
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