[发明专利]获得改善的治疗性配体的方法及由此获得的治疗性配体

摘要

本发明提供了涉及从头设计将与大分子靶的结合位点结合的配体或者鉴定用于改善配体对大分子靶的结合位点的亲和性的配体修饰的方法和相关的设备，其包括使用从生物大分子的数据库中提取的关于非键合的分子间或分子内原子与原子接触的信息，以鉴定针对特定原子类型，与结合位点相邻的有利区域，以及修饰候选配体以增加候选配体的原子与有利区域之间的交叉。可以通过计算机来实施本方法的一个或多个步骤。

主权项

1.一种用于从头设计将与大分子靶的结合位点结合的配体或者鉴定用于改善配体对大分子靶的结合位点的亲和性的配体修饰的方法，所述方法包括：(a)鉴定形成靶结合位点的表面的原子的靶列表；(b)将靶列表中的各原子，该原子在下文中被称为θ原子，鉴定为特定的θ原子类型；(c)从生物大分子的结构数据库中提取关于非键合的分子内或分子间原子与原子接触的信息，其中原子的接触对中的第一原子为特定的θ原子类型，并且所述接触对中的与所述第一原子相对的第二原子在下文中被称为ι原子、且该第二原子为特定的ι原子类型，所述信息包括关于ι原子相对于θ原子的空间和/或上下文数据，并且针对给定θ原子类型的多个接触从所述数据库收集的所述数据在下文中被称为θ接触集；(d)对于在步骤(b)中在靶列表中鉴定的每个θ原子，根据在步骤(c)中提取的相应θ接触集，将关于给定ι原子类型或预定的相关ι原子类型组的数据在靶结合位点中或其周围进行迭加；(e)以预测结合位点的一个或多个有利区域的方式组合和/或解析迭加的数据，在所述有利区域中给定ι原子类型或预定的相关ι原子类型组具有高的理论倾向性；以及(f)通过使用理论上对接至结合位点中的候选配体，将候选配体的一个或多个原子的类型和位置与针对各自ι原子类型所预测的有利区域相比较，以就备选的和/或额外的候选配体原子而言鉴定候选配体的修饰，所述修饰将在备选的和/或额外的候选配体原子与各自ι原子类型有利区域之间产生更大的交叉，从而使得修饰的候选配体对结合位点的亲和性相较于未修饰的候选配体得到改善；其中所述数据库中的每个非键合的分子内或分子间接触被定义为蛋白质折叠的相对残基之间或者大分子折叠的相对单体单元之间或者两个相互作用的大分子伴侣之间的接触，并且是折叠的一侧上或第一相互作用伴侣上的θ原子与相对一侧上或第二相互作用伴侣上的ι原子之间的接触；在该情形中，满足以下条件：s‑Rw≤t，其中s为所述接触的两个原子之间的间隔，Rw为所述接触的两个原子的范德华半径的总和，而t为预定的阈值距离；以及其中在步骤(b)中鉴定θ原子类型，以使得针对给定θ原子类型在步骤(c)中提取的θ接触集的数据与针对任何其它θ原子类型在步骤(c)中提取的任何其它θ接触集的数据之间不存在交叉，除了关于涉及作为ι原子的给定θ原子的接触的数据以外。