[发明专利]组合使用并治疗癌症患者亚群的肽和肽模拟物

摘要

本发明提供了包括可用于治疗细胞增殖疾患的肽和肽模拟物的化合物，所述细胞增殖疾患例如与良性和恶性肿瘤细胞相关的那些。虽然本发明不限于任何特定机制，但本发明化合物似乎至少部分通过抑制G2细胞周期检查点而发挥作用。因此，本发明化合物可以单独用于抑制细胞生长，或者与核酸损伤治疗组合用于抑制细胞生长。

主权项

一种用于在具有正常范围内白细胞计数的哺乳动物中增加过度增殖细胞的核酸损伤或者用于预防或治疗细胞增殖疾患的方法，其包括向所述哺乳动物施用肽化合物，其中所述肽化合物包括以下序列的任何一个：A)包含表示为P1‑P6的残基的肽，所述P1‑P6具有结构P1、P2、P3、P4、P5、P6或P6、P5、P4、P3、P2、P1；其中P1是Cha、Nal(2)、(Phe‑2,3,4,5,6‑F)、(Phe‑3,4,5F)、(Phe‑4CF3)、占据相似侧链空间的氨基酸、或者在所述侧链内具有一个或两个芳香族、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、吗啉或嘧啶基团或者一个吲哚、戊搭烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、吲哚啉、色原烷、喹喔啉、喹唑啉基团的任何氨基酸；其中P2是Cha、Nal(2)、(Phe‑2,3,4,5,6‑F)、(Phe‑3,4,5F)、(Phe‑4CF3)、Bpa、Phe4NO2、占据相似侧链空间的氨基酸、或者在所述侧链内具有一个或两个芳香族、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、吗啉或嘧啶基团或者一个吲哚、戊搭烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、吲哚啉、色原烷、喹喔啉、或喹唑啉基团的任何氨基酸；其中P3、P4、P5是任何氨基酸，或者其中P3、P4、P5的一个或多个是简单碳链，使得P2与P6之间的距离与当P3、P4、P5的每一个是氨基酸时的距离大致相同；其中P6是Bpa、Phe4NO2、任何一个氨基酸和Tyr、任何一个氨基酸和Phe、任何氨基酸或没有；或B)A)的所述肽，其中具有简单碳链的所述氨基酸是11‑氨基十一烷酸、10‑氨基癸酸、9‑氨基壬酸、8‑氨基辛酸、7‑氨基庚酸、6‑氨基己酸、或具有一个或多个不饱和碳键的相似结构，和/或其中所述任何一个氨基酸是Ser，和/或其中P4是Trp，和/或其中所述占据相似侧链空间的氨基酸是Tyr或Phe；或C)包含表示为P1‑P12的残基的肽，所述P1‑P12具有任何以下结构：P1、P2、P3、P4、P5、P6；P6、P5、P4、P3、P2、P1；P1、P2、P3、P4、P5、P6、P7、P8、P9、P10、P11、P12；P1、P2、P3、P4、P5、P6、P12、P11、P10、P9、P8、P7；P6、P5、P4、P3、P2、P1、P7、P8、P9、P10、P11、P12；P6、P5、P4、P3、P2、P1、P12、P11、P10、P9、P8、P7；P7、P8、P9、P10、P11、P12、P1、P2、P3、P4、P5、P6；P7、P8、P9、P10、P11、P12、P6、P5、P4、P3、P2、P1；P12、P11、P10、P9、P8、P7、P1、P2、P3、P4、P5、P6；P12、P11、P10、P9、P8、P7、P6、P5、P4、P3、P2、P1；P12、P11、P6、P9、P8、P7、P2、P1；P12、P11、P10、P6、P9、P4、P7、P2、P1；P1、P2、P7、P8、P9、P6、P11、P12；或P1、P2、P7、P4、P9、P6、P10、P11、P12；其中P1是Cha、Nal(2)、(Phe‑2,3,4,5,6‑F)、(Phe‑3,4,5F)、(Phe‑4CF3)、Bpa、Phe4NO2、占据相似侧链空间的氨基酸(例如d‑或l‑Tyr、d‑或l‑Phe)、或者在所述侧链内具有一个或两个芳香族、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、吗啉或嘧啶基团或者一个吲哚、戊搭烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、吲哚啉、色原烷、喹喔啉、或喹唑啉基团的任何氨基酸；其中P2是Cha、Nal(2)、(Phe‑2,3,4,5,6‑F)、(Phe‑3,4,5F)、(Phe‑4CF3)、或占据相似侧链空间的氨基酸、或者在所述侧链内具有一个或两个芳香族、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、吗啉或嘧啶基团或者一个吲哚、戊搭烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、吲哚啉、色原烷、喹喔啉、喹唑啉基团的任何氨基酸；其中P3、P4、P5是任何氨基酸，或者其中P3、P4、P5的一个或多个是简单碳链，使得P2与P6之间的距离与当P3、P4、P5的每一个是氨基酸时的距离大致相同；其中P6是Bpa、Phe4NO2、任何一个氨基酸和Tyr、任何一个氨基酸和Phe；并且其中P7、P8、P9、P10、P11、P12的至少三个是碱性氨基酸，其余是任何氨基酸或不存在；或D)C)的所述肽，其中具有简单碳链的所述氨基酸是11‑氨基十一烷酸、10‑氨基癸酸、9‑氨基壬酸、8‑氨基辛酸、7‑氨基庚酸、6‑氨基己酸、或具有一个或多个不饱和碳键的相似结构，和/或其中所述任何一个氨基酸是Ser，和/或其中P4是Trp，和/或其中所述占据相似侧链空间的氨基酸是Tyr或Phe；或E)包含表示为P1‑P12的残基的肽，所述P1‑P12具有任何以下结构：P1、P2、P3、P4、P5、P6、P7、P8、P9、P10、P11、P12；P12、P11、P10、P9、P8、P7、P6、P5、P4、P3、P2、P1；P12、P11、P10、P6、P9、P4、P7、P2、P1；或P1、P2、P7、P4、P9、P6、P10、P11、P12；其中P1是Cha、Nal(2)、(Phe‑2,3,4,5,6‑F)、(Phe‑3,4,5F)、(Phe‑4CF3)、Bpa、Phe4NO2、占据相似侧链空间的氨基酸、或者在所述侧链中具有一个或两个芳香族、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、吗啉或嘧啶基团或者一个吲哚、戊搭烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、吲哚啉、色原烷、喹喔啉、或喹唑啉基团的任何氨基酸；其中P2是Cha、Nal(2)、(Phe‑2,3,4,5,6‑F)、(Phe‑3,4,5F)、(Phe‑4CF3)、占据相似侧链空间的氨基酸、或在所述侧链中具有一个或两个芳香族、哌啶、吡嗪、嘧啶、哌嗪、吗啉或嘧啶基团或者一个吲哚、戊搭烯、茚、萘、苯并呋喃、苯并噻吩、喹啉、吲哚啉、色原烷、喹喔啉、喹唑啉基团的任何氨基酸；其中P3、P4、P5是任何氨基酸，或者其中P3、P4、P5的一个或多个是简单碳链，使得P2与P6之间的距离与当P3、P4、P5的每一个是氨基酸时的距离大致相同；其中P6是Bpa、Phe4NO2、任何一个氨基酸和Tyr、任何一个氨基酸和Phe、任何氨基酸或没有；并且其中P7、P8、P9、P10、P11、P12的至少三个是碱性氨基酸，其余是任何氨基酸或不存在；或F)E)的所述肽，其中具有简单碳链的氨基酸是氨基十一烷酸或8‑氨基辛酸，和/或其中所述任何一个氨基酸是Ser，和/或其中所述占据相似侧链空间的氨基酸是Tyr或Phe；或G)包含表示为P1‑P12的残基的肽，所述P1‑P12具有任何以下结构：P1、P2、P3、P4、P5、P6或P6、P5、P4、P3、P2、P1，其中P1是Cha、Nal(2)、(Phe‑2,3,4,5,6‑F)、(Phe‑3,4,5F)、(Phe‑4CF3)、Bpa、Phe4NO2、Tyr或Phe；其中P2是Cha、Nal(2)、(Phe‑2,3,4,5,6‑F)、(Phe‑3,4,5F)、(Phe‑4CF3)、Bpa、Phe4NO2、Tyr或Phe；其中P3是Ser、Arg、Cys、Pro或Asn；其中P4是Trp；其中P5是Ser、Arg或Asn；或其中P3、P4、P5是单一氨基十一烷酸或单一8‑氨基辛酸；和其中P6是Bpa、Phe4NO2、(Ser‑Tyr)或Ser‑Phe)；或H)包含表示为P1‑P12的残基的肽，所述P1‑P12具有任何以下结构：P1、P2、P3、P4、P5、P6、P7、P8、P9、P10、P11、P12；P1、P2、P3、P4、P5、P6、P12、P11、P10、P9、P8、P7；P6、P5、P4、P3、P2、P1、P7、P8、P9、P10、P11、P12；P6、P5、P4、P3、P2、P1、P12、P11、P10、P9、P8、P7；P7、P8、P9、P10、P11、P12、P1、P2、P3、P4、P5、P6；P7、P8、P9、P10、P11、P12、P6、P5、P4、P3、P2、P1；P12、P11、P10、P9、P8、P7、P1、P2、P3、P4、P5、P6；P12、P11、P10、P9、P8、P7、P6、P5、P4、P3、P2、P1；P12、P11、P6、P9、P8、P7、P2、P1；P12、P11、P10、P6、P9、P4、P7、P2、P1；P1、P2、P7、P8、P9、P6、P11、P12；或P1、P2、P7、P4、P9、P6、P10、P11、P12；其中P1是Cha、Nal(2)、(Phe‑2,3,4,5,6‑F)、(Phe‑3,4,5F)、(Phe‑4CF3)、Bpa、Phe4NO₂、Tyr或Phe；其中P2是Cha、Nal(2)、(Phe‑2,3,4,5,6‑F)、(Phe‑3,4,5F)、(Phe‑4CF3)、Bpa、Phe4NO2、Tyr或Phe；其中P3是Ser、Arg、Cys、Pro或Asn；其中P4是Trp；其中P5是Ser、Arg或Asn；或其中P3、P4、P5是单一氨基十一烷酸或单一8‑氨基辛酸；其中P6是Bpa、Phe4NO2、(d‑Ser‑d‑Tyr)或(d‑Ser‑d‑Phe)；并且其中P7、P8、P9、P10、P11、P12的至少三个是Arg或Lys，其余是任何氨基酸或不存在；或I)包含表示为P1‑P12的残基的肽，所述P1‑P12具有任何以下结构：P1、P2、P3、P4、P5、P6、P7、P8、P9、P10、P11、P12；P12、P11、P10、P9、P8、P7、P6、P5、P4、P3、P2、P1；P12、P11、P10、P6、P9、P4、P7、P2、P1；或P1、P2、P7、P4、P9、P6、P10、P11、P12；其中P1是Cha或Nal(2)；其中P2是(Phe‑2,3,4,5,6‑F)、(Phe‑3,4,5F)、(Phe‑4CF3)；其中P3是Ser；其中P4是Trp；其中P5是Ser或Asn；其中P6是Bpa、Phe4NO2、(Ser‑Tyr)或(Ser‑Phe)；并且其中P7、P8、P9、P10、P11、P12的至少三个是Arg，其余是任何氨基酸或不存在；或J)包含表示为P1‑P12的残基的肽，所述P1‑P12具有任何以下结构：P1、P2、P3、P4、P5、P6或P6、P5、P4、P3、P2、P1；其中P1是Cha或Nal(2)；其中P2是(Phe‑2,3,4,5,6‑F)、(Phe‑3,4,5F)或(Phe‑4CF3)；其中P3是Ser；其中P4是Trp；其中P5是Ser；并且其中P6是Bpa或(Ser‑Tyr)；或K)包含表示为P1‑P12的残基的肽，所述P1‑P12具有任何以下结构：P1、P2、P3、P4、P5、P6；P6、P5、P4、P3、P2、P1；P1、P2、P3、P4、P5、P6、P7、P8、P9、P10、P11、P12；P1、P2、P3、P4、P5、P6、P12、P11、P10、P9、P8、P7；P6、P5、P4、P3、P2、P1、P7、P8、P9、P10、P11、P12；P6、P5、P4、P3、P2、P1、P12、P11、P10、P9、P8、P7；P7、P8、P9、P10、P11、P12、P1、P2、P3、P4、P5、P6；P7、P8、P9、P10、P11、P12、P6、P5、P4、P3、P2、P1；P12、P11、P10、P9、P8、P7、P1、P2、P3、P4、P5、P6；P12、P11、P10、P9、P8、P7、P6、P5、P4、P3、P2、P1；P12、P11、P6、P9、P8、P7、P2、P1；P12、P11、P10、P6、P9、P4、P7、P2、P1；P1、P2、P7、P8、P9、P6、P11、P12；或P1、P2、P7、P4、P9、P6、P10、P11、P12；其中P1是Cha或Nal(2)；其中P2是(Phe‑2,3,4,5,6‑F)、(Phe‑3,4,5F)或(Phe‑4CF3)；其中P3是任何氨基酸；其中P4是d‑或l‑Trp；其中P5是任何氨基酸；其中P6是Bpa或(Ser‑Tyr)；其中P7是Arg；其中P8是Arg；其中P9是Arg；其中P10是Gln或Arg；其中P11是Arg；并且其中P12是d‑或l‑Arg，或L)K)的所述肽，其中所述任何氨基酸是Ser或Pro；或M)包含表示为P1‑P12的残基的肽，所述P1‑P12具有任何以下结构：P1、P2、P3、P4、P5、P6、P7、P8、P9、P10、P11、P12；P12、P11、P10、P9、P8、P7、P6、P5、P4、P3、P2、P1；P12、P11、P10、P6、P9、P4、P7、P2、P1；或P1、P2、P7、P4、P9、P6、P10、P11、P12；其中P1是Cha或Nal(2)；其中P2是(Phe‑2,3,4,5,6‑F)；其中P3是Ser；其中P4是Trp；其中P5是Ser；其中P6是Bpa或(Ser‑Tyr)；其中P7是Arg；其中P8是Arg；其中P9是Arg；其中P10是Gln或Arg；其中P11是Arg；并且其中P12是Arg；或其前药或其药学上可接受的盐，从而增加所述过度增殖细胞的核酸损伤或者预防或治疗所述细胞增殖疾患。